Глава 16. Лихорадка

Определение понятия и общая характеристика

Лихорадка (от лат. febris, греч. pyrexia – лихорадка) – типовой патологический процесс, возникающий у высших теплокровных животных и человека на действие патогенного, пирогенного агента, чаще инфекционной природы, который характеризуется комплексом характерных изменений в обмене веществ и функций организма, важнейшим симптомом которого является временное повышение температуры тела.

Термин лихорадка возник очень давно. Уже в глубокой древности, со времен Гиппократа, повышение температуры тела человека – «не естественный жар» – считалось признаком болезни. Жар после озноба, наблюдающийся при многих болезнях, особо обращал на себя внимание различных врачевателей во все времена, и разнообразные болезни, сопровождающиеся жаром, обозначались как лихорадка. Таким образом, понятие «лихорадка» и «лихорадочная болезнь» долгое время отождествлялись, совпадали. Применение термина лихорадка для обозначения определенных нозологических форм дошло и до наших дней (например: Ку-лихорадка, лихорадка скалистых гор, лихорадка паппатачи и т.д.). Однако со временем постепенно складывалось понятие о лихорадке лишь как о симптоме, сопровождающем многие болезни, и термин лихорадка получил двоякое значение.

На сегодняшний день лихорадку в узком смысле слова рассматривают как типовую терморегуляторную реакцию высших гомойотермных животных и человека на воздействие пирогенных раздражителей при различных болезнях, выражающуюся перестройкой регулирования температурного гомеостаза организма, направленной на поддержание более высокого, чем в норме, уровня теплосодержания и температуры тела.

Общая этиология

В процессе эволюционного развития лихорадочная реакция сложилась, прежде всего, как ответная реакция организма на проникновение в него микроорганизмов и их токсинов. Организм одинаково реагирует повышением температуры тела на внедрение в него разнообразных как микроорганизмов, так и веществ инфекционной и не инфекционной природы.

Известно, что лихорадка может возникнуть и при попадании в организм веществ, не имеющих отношения к инфекции, например, при переливании несовместимой по групповой принадлежности и разной по наличию Rh-фактора крови, при введении белков и липидов с целью парентерального питания. Поскольку лихорадка является типичным симптомом многих этиологически различных болезней, т.е. имеет сходные черты и единый механизм развития у разных гомойотермных организмов при различных инфекционных и неинфекционных заболеваниях, процессах, то лихорадка – типовая терморегуляторная реакция в узком смысле слова и типовой патологический процесс – в широком смысле слова.

Лихорадка, возникшая и закрепленная естественным отбором в эволюции гомойотермных организмов как реакция всех гуморальных и клеточных систем защиты на инфекционные агенты, как особая терморегуляторная реакция, направленная на поддержание более высокого уровня регулируемой температуры тела, а, соответственно, функциональной активности клеток, органов и тканей системы клеточного и гуморального иммунитета, является в своей основе приспособительной реакцией, повышающей естественную резистентность организма при инфекционных заболеваниях. Вместе с тем, лихорадка может при определенных условиях иметь и патогенное значение для организма. Однако в патологии лихорадка часто предстает как защитно-приспособительная реакция в своем несовершенном виде. Проявления лихорадки, будучи чаще индивидуальной реакцией, а не видовой, зависят как от особенностей этиологического фактора, так и реактивности организма. Особенности этиологического фактора и специфической, и неспецифической реактивности организма определяют своеобразие лихорадочной реакции.

Способность лихорадить возникла филогенетически поздно и лишь у животных с хорошо развитой ЦНС, устойчивой терморегуляцией. Наиболее выражена эта реакция у приматов и в особенности у человека. В онтогенезе того или иного вида животных способность развивать лихорадочную реакцию формируется по-разному в зависимости от степени развития ЦНС, центрального аппарата терморегуляции к моменту рождения. Дети в возрасте 3-4 месяцев реагируют слабой и атипичной лихорадкой, либо лихорадка у них вообще не возникает. Отсутствие лихорадки у детей раннего возраста объясняется тем, что у них еще не созрела физическая терморегуляция.

К этиологическим факторам лихорадки относятся:

- микробы и вирусы, продукты их распада и жизнедеятельности: эндотоксины, пептидоглюканы бактерий, экзотоксины стафилококков и стрептококков, полисахариды дрожжей;

- вещества, становящиеся в организме объектом фагоцитоза или пиноцитоза: аллоантигены, немикробные антигены и т.д.;

- любые вещества и воздействия, повреждающие ткани и вызывающие воспаление.

Непосредственной причиной лихорадки являются пирогенные (жарнесущие, от греч. pyr – огонь, жар; gennao – создавать, производить) вещества, или пирогены, которые, попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают перестройку уровня регуляции температурного гомеостаза и повышение температуры тела.

По происхождению пирогенные вещества подразделяют на экзогенные (инфекционной и неинфекционной природы) и эндогенные (клеточно-тканевые), по механизму действия – на первичные и вторичные. Первичные пирогены – это факторы этиологические, а вторичные – патогенетические.

Первичные пирогены представляют собой эндотоксины клеточных мембран (их структурные элементы – ЛПС, белковые вещества и др.) разных грамположительных и грамотрицательных бактерий, различные антигены микробного и немикробного происхождения, различные экзотоксины, выделяемые микроорганизмами. Первичные пирогены могут образовываться и в результате поражения собственных тканей организма: механическом их повреждении (ушибах, разрывах, раздавлении), некрозах (при инфаркте миокарда), асептическом воспалении, гемолизе. Первичные пирогены, проникая или образуясь в организме, лишь инициируют лихорадку, запускают ее. Они оказывают свое действие на центры терморегуляции опосредовано, через образование в организме вторичных пирогенных веществ. И уже вторичные пирогены, которые образуются в собственных клетках организма, действуя на центры терморегуляции, вызывают лихорадку. Образование пирогенных веществ в клетках животных, т.е. вторичных пирогенов, впервые было показано на примере лейкоцитов крови, что и обусловило их название – «лейкоцитарный пироген».

В настоящее время установлено, что вторичные пирогены вырабатывают и моноциты крови, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, фиксированные макрофаги печени и селезенки, эндотелиальные клетки сосудов. Образование вторичных пирогенов возможно при действии различных экзо- и эндогенных факторов, вызывающих воспаление, а также при иммунопатологических процессах и аллергических состояниях организма. Эндогенные вторичные пирогены образуются в организме и при действии на лейкоциты крови и тканевые макрофаги комплексов антиген-антитело (при введении сыворотки с лечебной и диагностической целью, переливании крови и других содержащих белок жидкостей), а также некоторых стероидных гормонов (прогестерон). В чистом виде «лейкоцитарный пироген» до сих пор не выделен. В последнее время представления о вторичных пирогенах расширяются и уточняются.

С учетом последних достижений науки в вопросах физиологии и патологии терморегуляции есть мнение, что основным пирогенным началом «лейкоцитарного пирогена», по-видимому, являются освобождаемые лейкоцитами и макрофагами при их стимуляции эндотоксинами (или антигенами) цитокины: ИЛ-Iβ, ИЛ-6 и ФНО-α. Установлено, что ИЛ-Iβ, ИЛ-6 и ФНО-α не имеют видовой пирогенной специфичности и обладают многообразием биологических эффектов. Так ИЛ-1β и ИЛ-6 участвуют в иммунном ответе, обладают способностью вызывать лейкоцитоз, выработку белков ООФ, миалгию, сонливость, снижение аппетита.

Общий патогенез

Известно, что первичные пирогены инфекционной и неинфекционной природы сами по себе характерную для лихорадки перестройку системы терморегуляции не вызывают. Через ГЭБ в мозг они не проникают и непосредственного действия на центры терморегуляции не оказывают.

Попадая в организм и оказывая воздействие на интерорецепторы (хеморецепторы сосудов и тканей, от которых по афферентным волокнам в ЦНС идут сигналы о химических сдвигах на периферии), а также изменяя состав и свойства внутренней среды, первичные пирогены нарушают сбалансированность гомеостатических механизмов. Оказавшись в организме, первичные пирогены стимулируют образование и освобождение лейкоцитами и макрофагами вторичных пирогенов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α), лаброцитами, базофилами и тромбоцитами-гистамина и серотонина, под влиянием которых внутренняя среда перестраивает (адаптирует) свой состав, физико-химические и биологические свойства, обеспечивая организму защиту, условия наибольшего благоприятствования в борьбе с опасностью (инфекционное начало, антиген). Организм защищается от эндотоксинов, всевозможных чужеродных ему веществ, проникших в кровь и способных изменить постоянство его внутренней среды, развитием таких защитно-приспособительных реакций как воспаление и лихорадка, повышением сопротивляемости. В условиях действия пирогенов формируются сложные связи между терморегуляторными структурами мозга и эффекторными системами терморегуляции и складываются определенные гуморально-клеточные кооперативные взаимоотношения. В итоге, в ответ на действие пирогенов повышение симпатической активности на начальной стадии лихорадки, сопровождающееся стремительным нарастанием уровня КА в крови, активность САС вызывают целый комплекс симпатических реакций: спазм сосудов, повышение АД, учащение сердцебиения, нарастание уровня глюкозы в крови и т.д. Спазм поверхностных сосудов приводит к снижению температуры кожи, слизистых и уменьшению теплоотдачи. Это вызывает усиление афферентной импульсации от терморецепторов кожи и слизистых, повышение импульсной активности холодочувствительных нейронов в центрах терморегуляции и приводит к усилению термогенеза. Одновременно образующиеся и циркулирующие во внутренней среде организма вторичные пирогены, сигнализируя в ЦНС через многочисленные хеморецепторы о дискомфорте, надвигающемся неблагополучии в составе внутренней среды организма, напряженности гомеостатических механизмов, в то же время определяют особенности восприятия температурных сигналов из внутренней, а возможно и внешней среды, а также их переработку мозгом. Образующиеся БАВ изменяют чувствительность клеток к медиаторам, гормонам, сродство рецепторов к нервным и гуморальным влияниям, а также, наряду с местным регуляторным действием, оказывают влияние на терморегуляторные центры. «Загрубляется» восприятие теплочувствительными структурами внутренних органов, сосудов повышения температуры крови, внутренней среды организма. Предполагается, что унесенные кровью и проникшие через ГЭБ «вторичные» пирогены попадают головной мозг и там действуют непосредственно на нейроны терморегуляторных структур мозга, и, в частности, на терморегуляторные нейроны гипоталамуса – ведущего центра терморегуляции. Считается, что вторичные пирогены стимулируют синтез клетками гипоталамуса ПГЕ, действие которых осуществляется через угнетение активности фермента фосфодиэстеразы, разрушающего цАМФ и лимитирующего его содержание в клетках. ПГЕ вызывают увеличение в терморегуляторных нейронах количества цАМФ – универсального посредника регуляторных воздействий различных медиаторов, превращающих межклеточные сигналы, поступающие из внутренней среды, во внутриклеточные. В результате изменяется чувствительность терморегуляторных нейронов в центрах терморегуляции к афферентной импульсации от «холодовых» и «тепловых» рецепторов, изменяются пороги чувствительности «холодовых» и «тепловых» нейронов гипоталамической области мозга таким образом, что нормальную температуру крови и нормальную афферентацию от терморецепторов центр воспринимает как сигналы охлаждения. В результате этого повышается активность холодочувствительных и снижается активность теплочувствительных нейронов переднего гипоталамуса, включаются механизмы теплорегуляции, направленные на повышение температуры организма. Полагают, что изменение порогов термочувствительности холодо- и теплочувствительных нейронов переднего гипоталамуса под влиянием пирогенов определяет на нейрональном уровне смещение вверх «установочного» уровня регулирования температуры тела при лихорадке. Допускается, что перестройка центров терморегуляции может происходить и без участия пирогенов. Например, в результате модулирующего действия медиаторов воспаления, проникающих из крови через ГЭБ и влияющих на активность холодо- и теплочувствительных нейронов гипоталамуса, а также в результате нарушений ЦНС при психических или невротических расстройствах.

Наряду с такими представлениями о механизме действия вторичных пирогенов, в последние годы в термофизиологии складывается мнение, что вторичные пирогены – цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-a) – достаточно большие гидрофильные пептиды, которые без помощи специальных транспортных систем не могут проникнуть в мозг. Известно, что мозг, ЦНС от чужеродных веществ, случайно попавших в организм или образующихся в нем, защищает ГЭБ. Однако есть участки мозга, которые не защищены или менее защищены ГЭБ, это так называемые «внебарьерные зоны», которые выполняют функции «тригерных» (пусковых) зон. К этим зонам относятся циркумвентрикулярные органы, а также небольшие участки ткани мозга, расположенные на дне 4-го желудочка на покрышке Сильвиего водопровода, соединяющего четвертый желудочек с третьим. Считают, что большинство циркулирующих в крови «медиаторов» лихорадки (особенно ПГЕ, кинины и т.д.), попадая в малый круг кровообращения, сразу же инактивируется. Однако оставшееся их небольшое количество изменяет проницаемость ГЭБ как для самих медиаторов, так и, по-видимому, для вторичных пирогенов.

Циркулирующие с кровью цитокины (ИЛ-Iβ, ИЛ-6, ФНО-α) стимулируют синтез эндотелиоцитами тригерных зон ПГЕ, которые через эти «внебарьерные зоны» проникают в ликвор. Не исключено, что в спинномозговую жидкость попадают через эти зоны и другие БАВ крови и межтканевой жидкости. Известно, что во время лихорадки в спинномозговой жидкости увеличивается количество ПГЕ. Считается, что именно эти ПГЕ и оказывают действие на терморегуляторные нейроны гипоталамуса. Хорошо известно, что при изменении состава цереброспинальной жидкости изменяется реактивность и возбудимость соприкасающихся с ней нервных клеток. Цереброспинальная жидкость через свой состав влияет на их функциональное состояние, активность и деятельность. Есть данные, что ПГЕ ликвора приводят к изменению соотношения в нем концентрации К⁺ и Са⁺⁺. Как известно, при накоплении К⁺ и снижении Са⁺⁺ возбудимость нервных центров повышается, при уменьшении – снижается. Не исключено, что ПГЕ, определяя концентрацию Са⁺⁺ в спинномозговой жидкости, а, соответственно, и степень активности аденилатциклазной системы и содержание цАМФ в терморегуляторных нейронах, могут изменять пороги чувствительности холодо- и теплочувствительных терморегуляторных нейронов гипоталамической области к холодовым и тепловым сигналам.

Современные представления о механизмах опосредованного действия вторичных пирогенов на центры терморегуляции отражены на рис. 17.

Необходимо отметить, что роль ПГЕ в механизмах лихорадки до конца еще не выяснена. В представлениях о молекулярном уровне пускового механизма лихорадки до сих пор еще немало неясностей и противоречий, подтверждением чему может служить следующий факт. В опытах на животных показано, что антагонисты ПГЕ, при их введении в систему желудочков мозга, блокируют развитие ПГЕ-гипертермии, но не влияют на лихорадку, вызываемую эндотоксинами.

Представленную последовательность включения первичных и вторичных пирогенов, гуморальных и клеточных факторов в патогенезе лихорадки следует рассматривать как общую во многом гипотетическую схему, которая может иметь место при лихорадке.

Рисунок 17. Механизм действия вторичных пирогеналов.