Коррекция ослабленного иммунитета у детей с солидными злокачественными опухолями на фоне полихимиотерапии

При опухолевой патологии и особенно на фоне противоопухолевой химиотерапии у больного неизбежно развивается иммунодефицитное состояние. Ослабление иммунной защиты значительно ухудшает прогноз онкологического заболевания, способствует присоединению оппортунистических или контагиозных инфекций. Очевидна необходимость коррекции ослабленного иммунитета у онкологических больных. Это могло бы способствовать более успешному противоопухолевому лечению, профилактике вторичных инфекций, в конечном счете - улучшению качества жизни и увеличению ее продолжительности.

В данной главе рассматривается эффективность коррекции ослабленного иммунитета у детей, больных злокачественными опухолями, на примере коррекции их иммунной реактивности при ответе на вакцинацию, в частности против вирусного гепатита В (ГВ).

Общеизвестно, что решение проблемы ГВ заключается только в массовой вакцинопрофилактике. Однако реализация программы вакцинопрофилактики сдерживается рядом факторов: 1) 5-10% детей не отвечают формированием протективного иммунитета; 2) у части детей существуют противопоказания к иммунизации в связи с тяжелой соматической патологией; 3) наличие у ребенка иммунодефицитного состояния практически гарантирует неэффективность вакцинации. Последние два фактора (они распространяются и на детей со злокачественными опухолями) часто рассматриваются педиатрами как прямое противопоказание к проведению вакцинации любыми препаратами. А между тем уровень инфицированности парентеральными гепатитами среди таких детей достаточно высок и составляет, по данным литературы, 76%. При этом на долю ГВ приходится 25-30%, гепатита С - 35-45% (Рейзис А.Р., Е.В. Самочатова, 1996).

К постоянным факторам риска инфицирования вирусом ГВ детей со злокачественными опухолями относят массивные гемотрансфузии, парентеральное введение лекарственных средств, инвазивные методы исследования, оперативные вмешательства и др. Присоединение ГВ приводит к необходимости прерывания лечения основного заболевания, увеличению интервалов между курсами ПХТ. Это в свою очередь может вызвать прогрессирование основного заболевания (вплоть до летального исхода) и, как следствие, повышение частоты рецидивов, увеличение продолжительности койко-дней и удорожание лечения.

В этих условиях вирусные гепатиты отличает значительное своеобразие клинико-лабораторных проявлений и необычное течение, имеющие значение для их распознавания и лечения. Основная особенность гепатитов В и С у данного контингента больных состоит в отсутствии корреляции между их клинической выраженностью и лабораторными показателями активности воспалительного процесса в печени (Рейзис Р.А., 1999). Активность трансаминаз при этом повышается незначительно или даже остается нормальной и не может быть использована в качестве привычного и надежного критерия диагностики и контроля над течением гепатита (Рейзис А., 1996). Течение ГВ у детей со злокачественными опухолями на фоне ПХТ характеризуется повышением активности АЛТ и АСТ в 5-6 раз выше нормы, умеренной гепатомегалией, отсутствием желтушного синдрома в 80% случаев и высокой вероятностью перехода в хроническую форму. При гистологическом анализе биопсийного материала отмечают признаки сильной воспалительной активности (Koltan S., M. Wusocki, 2002).

У детей со злокачественными опухолями удельный вес ГВ среди всех хронических вирусных гепатитов составляет 70%, цирроза печени - 40%, гепатоцеллюлярной карциномы - 10% (Kenji I.,1998; Желудкова О.Г., 1998; Рейзис А.Р., 2002).

По данным R. Jardi (2001), у большинства детей с острым лимфобластным лейкозом отмечается сочетание гепатитов В и D, гепатита C, а также проявления острой печеночной энцефалопатии. В 48% случаев острый гепатит становится хроническим, 26% детей остаются хроническими носителями этого заболевания; в 1-2% случаев ГВ протекает молниеносно и заканчивается летальным исходом (Sevinir В., A. Meral, 2003).

Лечение хронического ГВ у детей с онкологическими заболеваниями представляет собой сложную задачу. У этих детей отсутствуют почти все прогностические признаки благоприятного ответа на интерферонотерапию: преобладает низкая активность трансаминаз, высока репликационная активность вируса ГВ, часто встречается микст-инфекция гепатотропными вирусами, как правило, имеется иммуносупрессия. Маловыраженная симптоматика нередко служит причиной поздней диагностики ГВ (Россина А.Л., 2004). Эффективность интерферонотерапии у детей с онкологическими заболеваниями значительно ниже, чем у больных без соматической патологии (по данным различных авторов - 20-25% против 47%). Низкая эффективность лечения характерна и для случаев применения интерферона как препарата комбинированной терапии (Рейзис А.Р., 2002, В. Dikici, 2002).

Таким образом, первостепенное значение приобретают меры, направленные на предупреждение заражения ГВ при переливаниях крови и проведении лечебно-диагностических парентеральных мероприятий. Меры профилактики включают в себя применение одноразовых инструментов при манипуляциях, связанных с повреждением кожных покровов, тщательную стерилизацию медицинских инструментов и иммунопрофилактику (Брико Н.И., 2000). После введения тестирования донорской крови частота инфицирования снижается почти в 3 раза (Рейзис А.Р., 1996).

Учитывая многообразие способов передачи вируса ГВ и большое число источников инфекции, наиболее перспективна иммунопрофилактика. Проводится пассивная и активная иммунизация. В России зарегистрированы 9 рекомбинантных вакцин против ГВ, четыре из них - отечественные. Теоретически кажется вполне оправданным решать задачу профилактики ГВ у онкологических больных с помощью рекомбинантных вакцин. Однако онкогематологические больные находятся в состоянии тяжелой иммуносупрессии, развившейся как вследствие злокачественного заболевания, так и в результате программной ПХТ, проводимой для его подавления. Состояние вторичного иммунодефицита, возникающее при злокачественных опухолях, характеризуется снижением количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета, затрагивающих Т-лимфоциты, NK-клетки, моноциты/МФ, LAK-клетки, в то время как показатели гуморального иммунитета практически соответствуют норме даже на поздних стадиях развития опухоли (Караулов А.В., 2000).

У онкогематологических больных в условиях постоянного риска инфицирования вирусом ГВ иммунизация против данной инфекции приобретает значение экстренной профилактики. Задача рекомбинантных вакцин - быстро запускать механизм формирования специфического иммунитета и таким образом предупреждать развитие заболевания. Однако имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о недостаточной выработке специфических антител у детей со злокачественными опухолями, получающих ПХТ. Так, при проведении иммунизации против ГВ по ускоренной схеме 0, 1, 2, 6 мес бельгийской вакциной Enjerix B в удвоенной и стандартной дозе, ее эффективность на фоне ПХТ оказалась низкой, в то время как после завершения курса ПХТ протективный иммунитет сформировался в 88% случаев (Rokicka-Milewska R. еl al., 1993; Berberoglu S. et al., 1995). В связи с этим рекомендуют у детей со злокачественными опухолями проводить вакцинацию против ГВ через месяц после установленного диагноза по ускоренной схеме удвоенной дозой с подстегивающей иммунизацией серонегативных лиц через год (Berberoglu S. et al., 1995). При применении такой схемы вакцинации уровень сероконверсии составил 12,4, 21,9, 41 и 48,7% после 1, 2, 3 и 4-й дозы соответственно. Катамнестическое наблюдение за вакцинированными детьми показало увеличение количества серопозитивных лиц до 70,5% и среднего значения титров антител до 373 МЕ/л через 12 мес. после законченного курса иммунизации. Есть также высказывания о нецелесообразности вакцинации таких пациентов на фоне ПХТ (Somjtt S., 2000; Yao F.Y., 2001). Другие авторы рекомендует проводить вакцинацию до начала лечения основного заболевания, так как эффективность вакцинации на фоне ПХТ составляет всего 50% (Вербняк , 2002).

По данным продолжавшегося 9 лет исследования, у 553 детей со злокачественными опухолями, вакцинированных на фоне ПХТ, антитела выработались в 62% случаев (Styczynski Y.E. at al., 2001). При этом самые высокие титры антител отмечены у пациентов, получивших последнюю дозу вакцины после окончания ПХТ. Есть данные, что протективный уровень антител у детей со злокачественными опухолями формируется лишь в 10% случаев на введение двойной дозы вакцины и в 19% - после введения подстегивающей дозы через 12 мес. после законченного курса (Gimaglia A., 1985). При этом среди невакцинированных детей HBsAg был обнаружен у 43% пациентов.

Увеличение дозы вакцинного препарата не оказывает существенного влияния на формирование иммунного ответа к ГВ, в то время как вакцинация по ускоренной схеме (0, 1, 2, 6 мес) приводит к формированию напряженного и длительного иммунитета (более 2 лет) у 65% детей со злокачественными опухолями. При этом средний титр антител был равен 428 МЕ/л (Скачкова Л.О., 2000).

При вакцинации против ГВ по схеме 0, 1, 2, 6, 12 мес. серопозитивных лиц было больше (38,6% против 32,1%), чем при стандартной схеме вакцинации 0, 1, 6 мес (Yetgin S. et al., 2001). Эффективность вакцинации была выше у детей в возрасте до 10 лет: ответили образованием антител 39,1% вакцинированных, а среди детей старших возрастных групп - 24%.

Некоторые авторы указывают на более эффективное формирование иммунитета у пациентов с солидными опухолями по сравнению с гемобластозами (Скачкова Л.О., 2000; Ridgway, 2001). С другой стороны, 97% взрослых пациентов с гемобластозами, находившихся на разных этапах ПХТ, ответили на стандартную схему вакцинации, в то время как среди больных с солидными опухолями этот показатель составил всего 67% (Hovi L. et al., 1995). В таких случаях, по мнению исследователей, вместе с первой дозой вакцины необходимо вводить специфический иммуноглобулин, содержащий анти-HBs антитела в высокой концентрации. Описан положительный опыт применения вакцины, введенной в удвоенной дозе и по ускоренной схеме (0, 1, 2, 12 мес.), в сочетании с иммуноглобулином (Meral A., 2000). В результате при таком способе вакцинации протективный иммунитет сформировался после третьей дозы у 77% детей с солидными опухолями, у 88% - с острым лейкозом и у 48% - с лимфомами и сохранялся на протяжении трех лет наблюдения. Другие исследования установили, что при остром лимфобластном лейкозе при проведении сочетанной иммунизации формирование антител в защитных титрах наблюдали у 89,6% вакцинированных детей (Somjee, 2002), поэтому метод пассивной иммунизации предлагают использовать как самостоятельный вид профилактики или же в сочетании с активной иммунизацией (Костинов М.П., 2002; Entacher, 2000; Goyal, 1997). Однако следует признать, что специфический иммуноглобулин сегодня доступен не повсеместно, и его применение резко увеличивает стоимость вакцинации, поскольку для поддержания титра специфических антител на уровне протективных значений необходимо многократное введение специфического иммуноглобулина.

Таким образом, приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что дети со злокачественными опухолями способны отвечать выработкой специфических антител на введение рекомбинантных вакцин против ГВ. Тем не менее результаты вакцинопрофилактики ГВ однозначно свидетельствуют о недостаточной иммунологической эффективности вакцин у данных пациентов. Попытки усилить иммуногенность вакцин до настоящего времени касались модификации схем вакцинопрофилактики, а именно: увеличения доз вводимого препарата, кратности введения вакцины, многократного введения специфического иммуноглобулина (что удорожает иммунопрофилактику). Возможно, что решение этих проблем заключается в применении форсифицированных вакцин.

Идея форсифицированной вакцинации впервые была предложена академиками Р.В. Петровым и Р.М. Хаитовым (1998). Наибольший успех достигнут в разработке форсифицированных вакцин, полученных методом конструирования протективных антигенов в комплексе с иммуномодуляторами и способных вызывать выработку специфичных антител определенных классов, в том числе и у лиц с иммунодефицитными состояниями. Проведенные исследования показали безопасность и достаточную эффективность форсифицированной вакцинации у детей и взрослых против гепатита А (Бектимиров Т.А., Калашникова Т.В., 1999), гриппа (Петров Р.В., Хаитов Р.М., 2000). Примером успешной форсифицированной вакцины, созданной на основе конъюгирования полиоксидония^♠ с гемагглютинином и нейраминидазой актуальных штаммов вирусов гриппа А и В, может служить вакцина «Гриппол» (Петров Р.В., Р.М. Хаитов, А.В. Некрасов и соавт., 2000). В настоящее время в ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» ведутся работы по созданию новых антиген-полимерных вакцин против бруцеллеза, брюшного тифа, гепатитов А и В, условно-патогенных бактерий.

Перспективное направление для повышения эффективности вакцинации у больных злокачественными опухолями - применение иммунотропных лекарственных препаратов совместно с вакцинами. Иммунотропные (иммуномодулирующие) препараты могут оказывать преимущественный эффект на разные звенья иммунной системы, в частности моноциты/МФ, В-, Т- и NK-клетки. Подробно классификация, механизмы действия и принципы применения иммуномодуляторов рассмотрены в части 1 данного руководства.

Активное использование иммуномодуляторов в онкологической практике началось еще в 70-х гг. прошлого века, когда получила признание иммунологическая теория происхождения опухолей и была продемонстрирована возможность изменения иммунологических показателей у онкологических больных при использовании ряда препаратов. Применение иммуномодуляторов у пациентов со злокачественными опухолями способствует уменьшению токсичности химиопрепаратов, сокращению сроков восстановления числа лейкоцитов, снижению заболеваемости вирусными инфекциями и в некоторых случаях, увеличению продолжительности ремиссии (Кадагидзе З.Г., 2001). В настоящее время вопрос о том, вводить или не вводить иммунокорригирующие препараты онкогематологическим больным, решается однозначно. В большинстве работ показана безопасность иммунокоррекции у пациентов со злокачественными опухолями, особенно в постхимиотерапевтический период. Так, иммуномодуляторы полиоксидоний^♠ и имунофан^♠, обладая антиоксидантными, дезинтоксикационными и мембраностабилизирующими свойствами, способны уменьшать токсические эффекты химиорадиотерапии, тем самым улучшая качество жизни больного (Якубовская Р.И. и др., 1998; Кадагидзе З.Г., 2001). Например, положительный клинический и иммуномодулирующий эффект полиоксидония^♠ выявлен у больных со злокачественными новообразованиями на ПХТ при РМЖ, раке гортани, легкого, прямой кишки. При этом у всех больных отмечалось улучшение общего состояния, а именно уменьшение слабости, головной боли, тошноты. Со стороны иммунологических показателей крови отмечено достоверное повышение показателей Т- и В-клеточного иммунитета (CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD16+, иммуноглобулинов IgА, IgG, IgМ) (Лусс Л.В., Л.А. Бхардварж, 2000; Лусс Л.В. и др., 2001).

ИМ гепон^♠ применяется в онкологической практике для орошения слизистых оболочек с целью активации местного иммунитета у больных с лучевыми повреждениями (лучевые ректиты, циститы, язвы). Показано, что ИМ гепон^♠ способствует быстрому снижению выраженности воспалительного процесса поврежденных облучением тканей и ускоряет репарационные процессы (Бардычев М.С., 2003). Иммунофармакологическое действие гепона^♠заключается в индукции синтеза ИФН-α и -β, мобилизации и активации фагоцитов, усилении синтеза антител против антигенов инфекционной природы. У больных с ослабленным иммунитетом гепон^♠ частично или полностью восстанавливает количество клеток в истощенных популяциях лейкоцитов и лимфоцитов, повышает ослабленные функции отдельных звеньев иммунитета и иммунной системы в целом. Так, назначение гепона^♠ ВИЧ-инфицированным пациентам приводит к увеличению содержания Т-хелперов (CD4⁺) и NK-клеток при одновременном снижении патологически повышенного содержания Т-киллеров (CD8⁺). Наряду с активацией клеточных иммунных реакций отмечалось повышение в 2-8 раз содержания антител к ВИЧ. У детей с другими вторичными иммунодефицитными состояниями применение гепона^♠ сопровождалось достоверным противовоспалительным и противоаллергическим действием, укорочением продолжительности клинических симптомов респираторных инфекций, сокращением потребности в антибиотикотерапии (Кладова О.В., 2002).

Одно из направлений продолжающихся исследований - индивидуальная чувствительность организма к сочетанному применению иммуномодуляторов и традиционных вакцин, что может оказаться крайне перспективным у иммунокомпрометированных лиц, в том числе у детей со злокачественными опухолями.

Нами проведены исследования, целью которых было снизить заболеваемость ГВ находящихся на лечении ПХТ детей с солидными злокачественными опухолями (СЗО) способом сочетанного введения вакцины и иммунотропных препаратов. Находящиеся на лечении ПХТ 106 детей были вакцинированы против ГВ препаратами энджерикс В^♠ и комбиотех^♠ в возрастной дозе по ускоренной схеме 0, 1, 2, 6 мес, из них 76 детей - в сочетании с различными иммуномодуляторами (имунофан^♠, полиоксидоний^♠, гепон^♠). Среди основных диагнозов преобладали остеосаркома (16 случаев), рабдомиосаркома (16), ретинобластома (12), нефробластома (12), нейробластома (9) и рак носоглотки (6 случаев).

Большинство детей получили первую дозу вакцины сразу после установления диагноза, т.е. до начала лечения основного заболевания, все последующие дозы вакцины дети получали на фоне прохождения ПХТ.

Иммунологическую эффективность вакцинации оценивали с помощью определения концентрации антител к HB_SAg, а также показателя сероконверсии (процент лиц серопозитивных после вакцинации). Количественную характеристику анти-HBS (СГТА) проводили до и через 1 мес после законченного курса иммунизации.

Профилактическая эффективность форсифицированной вакцинации оценивалась по частоте поствакцинального инфицирования вирусом ГВ среди детей, получивших курс иммунизации без иммуномодуляторов, с применением иммуномодуляторов, а также среди не вакцинированных против ГВ детей. Оценка эффективности проводилась в течение года после завершенного курса сочетанной иммунизации. Полученные результаты показали, что ни у кого из привитых против ГВ детей с СЗО не было выявлено обострения основного заболевания, связанного непосредственно с вакцинацией. Общие реакции слабой и средней силы наблюдались в 3,8% случаев после первой вакцинации в виде субфебрильной температуры, отека и гиперемии в месте инъекции диаметром 4-5 см. Все реакции проходили самостоятельно и не требовали специального лечения. Не было зарегистрировано и каких-либо реакций и поствакцинальных осложнений.

Через месяц после окончания курса вакцинации у детей контрольной группы, получивших только вакцину, антитела в протективном титре определялись в 94% случаев при иммунизации вакциной комбиотех^♠ и в 50% - вакциной энджерикс В^♠. В среднем по группе детей, вакцинированных энджерикс В^♠, СГТА составил 239,40+12,11 МЕ/л, комбиотех ^♠ - 286,90+39,62 МЕ/л, т.е. превышал минимальный протективный уровень в 24-29 раз. При этом не было выявлено статистически достоверной разницы между уровнями антител, формируемыми на разные вакцины (p >0,05). Следовательно, дети с иммуносупрессией, индуцированной злокачественной опухолью и ПХТ, способны отвечать на введение рекомбинантных вакцин против ГВ продукцией специфических антител, однако частота сероконверсий и достигнутый среднегеометрический титр антител не гарантируют полной защиты в случае инфицирования.

Через месяц после окончания курса форсифицированной вакцинации комбиотех^♠ + имунофан^♠ показатель сероконверсии составил 90% и практически совпадал у детей, получивших только вакцину (95%). Несмотря на то что уровень СГТА после вакцинации комбиотех^♠ + имунофан^♠ составил 540,40+127,52 МЕ/л, статистически достоверной разницы с группой детей, получивших только вакцину, не наблюдалось (p >0,05).

Среди вакцинированных энджерикс В^♠+имунофан^♠ наблюдалась та же картина: показатель сероконверсии составил 42% против 50% у вакцинированных только энджерикс В^♠, и уровень СГТА вырос до 463,83+198,05 МЕ/л, но без статистически достоверной разницы.

Отсутствие влияния имунофана^♠ на уровень сероконверсии может быть связано с механизмом его действия. Известно, что иммуностимулирующий эффект имунофана^♠ имеет фазный характер, при этом в течение быстрой фазы (первые 2-3 сут) усиливается антиоксидантная защита организма и проявляется детоксикационный эффект; в течение средней фазы (начиная со 2-3-х до 7-10-х сут) происходит усиление реакций фагоцитоза; в течение медленной фазы (начиная с 7-10-х сут и до 4 мес) проявляется иммуностимулирующее действие: восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета и увеличение продукции специфических антител (Караулов А.В., 2000).

В отличие от имунофана^♠ иммуностимулирующее действие полиоксидония^♠ начинается практически сразу после введения и проявляется в увеличении содержания и повышении функциональной активности клеток и усилении продукции глобулинов (Некрасов А.В., 1999; Петров Р.В., Хаитов Р.М., 1998).

Среди детей, вакцинированных комбиотех^♠ + полиоксидоний^♠, показатель сероконверсии составил 92% и практически не отличался от вакцинированных только комбиотех^♠. При этом сочетанное введение комбиотех^♠+полиоксидоний^♠ привело к значительному увеличению доли лиц с высокими значениями титров антител (выше 1000 МЕ/л), чего не наблюдали у детей, получивших только вакцину. Было выявлено статистически значимое (p <0,05) повышение уровня СГТА до 588,92+124,19 МЕ/л у детей, получивших комбиотех^♠ + полиоксидоний^♠, против 286,81+63,09 МЕ/л у детей, получивших только вакцину.

Среди детей, вакцинированных по схеме энджерикс В^♠+полиоксидоний^♠, показатель серопозитивности составил 92% против 50% в группе получивших только вакцину. Отмечался и достоверный рост уровня СГТА в сравниваемых группах: 589,92+24,19 МЕ/л и 239,40+12,14 МЕ/л соответственно (p <0,05). Кроме того, после сочетанной вакцинации энджерикс В^♠ + полиоксидоний^♠ у 20% больных отмечали высокие титры антител (выше 1000 МЕ/л).

Еще более впечатляющими были результаты форсифицированной вакцинации у детей со злокачественными опухолями с использованием иммуномодулятора гепон^♠. Несмотря на то что показатели сероконверсии в группах больных, иммунизированных только вакциной комбиотех^♠ и получивших сочетанную вакцинацию комбиотех^♠ + гепон^♠ были близкими, 92 и 95% соответственно, уровень СГТА при форсифицированной вакцинации достоверно вырос до 609,07+138,71 МЕ/л (р <0,05). При этом титры антител выше 1000 МЕ/л наблюдали в 28% случаев, что существенно, поскольку слабый иммунный ответ сопряжен с риском инфицирования вирусом ГВ.

Решающее значение, конечно, имеет оценка профилактической эффективности использованных нами схем иммунизации детей с СЗО. Наибольшая частота инфицирования вирусом ГВ (35%) отмечена среди невакцинированных детей. По сравнению с невакцинированными детьми вакцинация привела к снижению заболеваемости ГВ среди них в 3,5 раза, а при включении в схему иммунизации иммуномодуляторов - в 8 раз.

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что совместное введение рекомбинантных вакцин против ГВ с иммуномодуляторами гепон^♠ и полиоксидоний^♠ в 92-95% случаев формирует напряженный специфический иммунный ответ у детей с СЗО, подвергаемых ПХТ. Для выбора тактики вакцинопрофилактики ГВ у пациентов с СЗО важно время заражения вирусом ГВ после начала специфического лечения. Слабый иммунный ответ на вакцинацию (10-100 МЕ/л), формируемый через 3-4 мес после начала курса иммунизации, сопряжен с высокой вероятностью инфицирования вирусом ГВ. В группе детей, получивших форсифицированную вакцинацию, отмечалось достоверное повышение среднего значения уровня антител по сравнению с этим показателем у детей, вакцинированных только комбиотех^♠. При этом СГТА превышал минимальный протективный уровень в 60 раз. При сочетанном введении вакцины с иммуномодулятором происходил значительный рост доли лиц с высокими титрами антител (>1000 МЕ/л) при практически полном его отсутствии в группе больных, получавших только вакцину.

Полученные данные позволяют рекомендовать иммунодуляторы гепон^♠и полиоксидоний^♠ для коррекции ослабленного иммунитета у детей со вторичным иммунодефицитом, развившимся в результате роста злокачественной опухоли и проведения ПХТ.