Инсулин. Место образования, строение, представление о механизме действия, метаболические эффекты, инактивация. Нарушения связанные с изменением продукции и действия инсулина

Инсулин относится к гормонам белковой природы. Он синтезиру- ется b-клетками поджелудочной железы. Инсулин является одним из важнейших анаболических гормонов. Связывание инсулина с клетками- мишенями приводит к процессам, которые увеличивают скорость син- теза белка, а также накопление в клетках гликогена и липидов, яв- ляющихся резервом пластического и энергетического материала. Ин- сулин, возможно за счет своего анаболического эффекта, стимулиру- ет рост и размножение клеток. Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей - А-цепи и В-цепи. В состав А-цепи входит 21 аминокислотный оста- ток, в состав В-цепи - 30. Эти цепи связаны между собой двумя ди- сульфидными мостиками: один между А7 и В7 ( номера аминокислот, считая с N-концов полипептидных цепей ), второй между А20 и В19. Третий дисульфидный мостик находится в цепи А, связывая А6 и А11. Главным физиологическим стимулом выделения инсулина из b-кле- ток в кровь является повышение содержания глюкозы в крови.

Разрушается с участием 2-х ферментных систем:

1. В печени фермент Глутатион – инсулин – трансгидрогеназа. Образуются 2 полипептидные цепи, которые не обладают функиями гормонов.

2. В печени, мышцах , почках разрушается инсулпецефической – протеиназой.

Влияние инсулина на обмен углеводов можно охарактеризовать следующими эффектами:

1.Инсулин увеличивает проницаемость клеточных мембран для глюкозы в так называемых инсулин-зависимых тканях.

2.Инсулин активирует окислительный распад глюкозы в клетках.

3.Инсулин ингибирует распад гликогена и активирует его син- тез в гепатоцитах.

4.Инсулин стимулирует превращение глюкозы в резервные три- глицериды.

5.Инсулин ингибирует глюконеогенез, снижая активность неко- торых ферментов глюконеогенеза.

Заболевания, связанные с действием инсулина:

Инсулинома — доброкачественная опухоль из бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающая избыточное количество инсулина. Клиническая картина характеризуется эпизодически возникающими гипогликемическими состояниями.

Инсулиновый шок — симптомокомплекс развивающийся при однократно введенной избыточной дозе инсулина. Наиболее полное описание можно встретить в учебниках по психиатрии, так как инсулиновые шоки применяли для лечения шизофрении.

Синдром хронической передозировки инсулина (синдром Сомоджи) — симптомокомплекс, развивающийся при длительном избыточном введении препаратов инсулина.

9. ЧАСТНАЯ БИОХИМИЯ

9.1. Гемоглобин, его строение, физиологическая роль. Гемоглобинопатии. Представление о синтезе и распаде гема. Образование билирубина и пути его дальнейших превращений. Классификация и диагностика желтух.

Гемоглобин (НЬ) - сложный олигомерный белок, состоящий из 4 протомеров двух типов (2α и 2β). Содержится в эритроцитах, на его долю приходится до 90% массы белков клетки. Гемоглобин обеспечивает перенос кислорода из легких в ткани и удаление диоксида углерода из тканей.

Строение.

Гемоглобин является сложным белком класса хромопротеинов, то есть в качестве простетической группы здесь выступает особая пигментная группа, содержащая железо — гем. Гемоглобин человека является тетрамером, то есть состоит из четырёх субъединиц. У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α1, α2, β1 и β2. Субъединицы соединены друг с другом по принципу изологического тетраэдра. Основной вклад во взаимодействие субъединиц вносят гидрофобные взаимодействия. И α-, и β-цепи относятся к α-спиральному структурному классу, так как содержат исключительно α-спирали. Каждая цепь содержит восемь спиральных участков, обозначаемых буквами от A до H (От N-конца к C-концу).

•А - гемоглобин - сложный белок, олигомер, состоит из 2 α- и 2 β-субъединиц глобина, каждая имеет центр связывания, где располагается небелковая часть молекулы - гем. Он участвует в присоединении молекулы кислорода. Между протомерами образуется аллостерический центр для присоединения регуляторного лиганда гемоглобина 2,3-бисфосфоглицерата;

•Б - гем - простетическая группа гемоглобина, миоглобина и других гемопротеинов. Связывается с глобином гидрофобными связями между пиррольными циклами и гидрофобными радикалами аминокислот. В центре молекулы расположен ион железа (Fe ), который образует 6 координационных связей: 4 - с атомами азота пиррольных колец гема, 1 - с азотом радикала гистидина цепей глобина, 1 - с молекулой кислорода. В присоединении О2 к гему участвует еще один радикал гистидина цепи глобина

Гем является простетической группой многих белков: гемоглобина, миоглобина, цитохромов митохондриальной ЦПЭ, цитохрома Р450, участвующего в микросомальном окислении. Ферменты каталаза, пероксидаза, цитохромоксидаза содержат гем в качестве кофермента.

Все клетки организма имеют гемсодержащие белки, поэтому синтез гема идёт во всех клетках, за исключением эритроцитов, не имеющих, как известно, белоксинтезирующей системы.

При распаде гема в клетках РЭС образуется жёлчный пигмент билирубин. Дальнейший катаболизм билирубина в печени, кишечнике и почках приводит к образованию конечных продуктов распада гема стеркобилина и уробилина, содержащихся, соответственно, в кале и моче. Железо, освобождающееся при распаде гема, снова используется для синтеза железосодержащих белков.

Биосинтез гема

Гем синтезируется во всех тканях, но с наибольшей скоростью в костном мозге и печени. В костном мозге гем необходим для синтеза гемоглобина в ретикулоцитах, в гепатоцитах - для образования цитохрома Р450.

Первая реакция синтеза гема - образование 5-аминолевулиновой кислоты из глицина и сук-цинил-КоА идёт в матриксе митохондрий, где в ЦТК образуется один из субстратов этой реакции - сукцинил-КоА. Эту реакцию катализирует пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза.

Из митохондрий 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму. В цитоплазме проходят промежуточные этапы синтеза гема: соединение 2 молекул 5-аминолевулиновой кислоты молекулу порфобилиногена, дезаминирование порфобилиногена с образованием гидроксиметилбилана, ферментативное превращение гидроксиметилбилана в молекулу уропор-фобилиногена III, декарбоксилирование последнего с образованием копропорфириногена III. Гидроксиметилбилан может также нефермента-тивно превращаться в уропорфириноген I, который декарбоксилируется в копропорфирино-ген I. Из цитоплазмы копропорфириноген III опять поступает в митохондрии, где проходят заключительные реакции синтеза гема. В результате двух последовательных окислительных реакций копропорфириноген III превращается в протопорфириноген IX, а протопорфириноген IX - в Протопорфирин IX. Фермент феррохела-таза, присоединяя к протопорфирину IX двухвалентное железо, превращает его в гем. Источником железа для синтеза гема служит депонирующий железо белок ферритин. Синтезированный гем, соединяясь с α и β-полипепептидными цепями глобина, образует гемоглобин. Гем регулирует синтез глобина: при снижении скорости синтеза гема синтез глобина в ретикулоцитах тормозится.

Желтуха — желтушное окрашивание кожи и видимых слизистых оболочек, обусловленное повышенным содержанием в крови и тканях билирубина.