Роль механизмов отрицательной обратной связи в регуляции выделения гормонов.

Отрицательная обратная связь предотвращает чрезмерную активность гормональных систем. Концентрации многих гормонов в плазме колеблются в течение суток, но продукция всех изученных к настоящему моменту гормонов тщательно контролируется. В большинстве случаев эта регуляция обеспечивается благодаря механизму отрицательной обратной связи, что гарантирует должный уровень гормональной активности в тканях-мишенях. После того как стимул вызвал высвобождение гормона, ответная реакция или продукты реакции, возникшей в результате действия гормона, создают тенденцию к подавлению дальнейшего высвобождения гормона. Иными словами, гормон (или один из продуктов его активности) оказывает ингибирующее влияние по принципу отрицательной обратной связи, предотвращая гиперсекрецию или гиперактивность тканей-мишеней. Часто контролируется не вариабельность скорости секреции самого гормона, а степень активности ткани-мишени, поэтому только в случае, когда активность ткани-мишени достигает соответствующего уровня, появляется ответный сигнал к эндокринной железе, становящийся достаточно мощным для снижения дальнейшей продукции гормона. Регуляция продукции гормона по принципу отрицательной обратной связи может быть на любых уровнях, включая генетический аппарат, опосредованный уровнями трансляции и транскрипции гормонального синтеза, а также на этапах транспортировки и высвобождения гормона из хранилищ.

Глюкогон и адреналин. Место образования, строение, механизм действия, метаболические эффекты, инактивация. Представление о нарушениях, связанных с изменением уровня гормонов в крови.

Глюкагон представляет собой гормон полипептидной природы,выделяемый a- клетками поджелудочной железы. Основной функцией этого гормона является поддержание энергетического гомеостаза организма за счет мобилизации эндогенных энергетических рессурсов, этим объясняется его суммарный катаболический эффект. В состав полипептидной цепи глюкагона входит 29 аминокислотных остатков, Основным местом синтеза глюкагона являются a-клетки поджелудочной железы, однако довольно большие количества этого гормона образуются и в других органах желудочно- кишечного тракта.. Секреция глюкагона a-клетками поджелудочной железы тормозится высоким уровнем глюкозы в крови, а также соматостатином, выделяемым D-клетками поджелудочной железы. Возможно, что секреция глюкагона ингибируется также инсулином или ИФР-1. Стимулируется секреция понижением концентрации глюкозы в крови, однако механизм этого эффекта неясен. Кроме того, секрецию глюкагона стимулируют соматотропный гормон гипофиза, аргинин и Са2+. Механизм действия глюкагона достаточно хорошо изучен. Рецепторы для гормона локализованы в наружной клеточной мембране. Образование гормонрецепторных комплексов сопровождается активацией аденилатциклазы и увеличением в клетках концентрации цАМФ, сопровождающимся активацией протеинкиназы и фосфорилированием белков с изменением функциональной активности последних. Под действием глюкагона в гепатоцитах ускоряется мобилизация гликогена с выходом глюкозы в кровь. Этот эффект гормона обусловлен активацией гликогенфосфорилазы и ингибированием гликогенсинтетазы в результате их фосфорилирования. Следует заметить, что глюкагон, в отличие от адреналина, не оказывает влияния на скорость гликогенолиза в мышцах. Глюкагон активирует процесс глюконеогенеза в гепатоцитах: во-первых, он ускоряет расщепление белков в печени, а образующиеся аминокислоты используются как субстраты глюконеогенеза; во-вторых, увеличивается активность ряда ферментов, таких как фруктозо-1,6-бисфосфатаза , фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо-6-фосфатаза, принимающих участие в глюконеогенезе как за счет активации имеющихся ферментов, так и индукции их синтеза. За счет активации глюконеогенеза также происходит увеличение поступления глюкозы в кровь. Ускорение использования аминокислот для глюконеогенеза сопровождается увеличением объема синтеза мочевины и увеличением количества мочевины, выводимого с мочой. Глюкагон стимулирует липолиз в липоцитах, увеличивая тем самым поступление в кровь глицерола и высших жирных кислот. В печени гормон тормозит синтез жирных кислот и холестерола из ацетил-КоА, а накапливающийся ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел. Таким образом, глюкагон стимулирует кетогенез. В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию, по-видимому, этим объясняется наблюдаемое после введения глюкагона повышение экскреции ионов натрия, хлора, калия , фосфора и мочевойкислоты.

Адреналин

Хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников продуцируют группу биологически активных веществ катехоламинов, к числу которых относятся адреналин, норадреналин и дофамин, играющие важную роль в адаптации организма к острым и хроническим стрессам, в особенности в формировании реакции организма типа «борьба или бегство». В ходе развития этой реакции в организме происходит экстренная мобилизация энергетических ресурсов: ускоряется липолиз в жировой ткани, активируется гликогенез в печени, стимулируется гликогенолиз в мышцах. Все катехоламины синтезируются из аминокислоты тирозина, причем на долю адреналина приходится примерно 80% катехоламинов, образующихся в мозговом веществе надпочечников.. Инактивация адреналина, как и других катехоламинов, может идти или путем их окислительного дезаминирования, или путем Ометилирования. Основными конечными продуктами инактивации адреналина, выделяющимися с мочой, являются метанефрин и ванилинминдальная кислота Адреналин оказывает свое действие на клетки различных органов и тканей через 4 варианта рецепторов: вопервых, это a1 и a2 адренэргические рецепторы, вовторых, b1 и b2адренэргические рецепторы При связывании гормона с b1 и b2рецепторами идет активация аденилатциклазы, опосредованная взаимодействие активированных рецепторов с Gsбелками, что сопровождается увеличением концентрации цАМФ в клетке. При взаимодействии гормона с a2рецептором при участии Giбелка идет ингибирование аденилатциклазы и снижение концентрации цАМФ в клетке. Наконец, взаимодействие гормона с a1рецептором приводит к увеличению концентрации в клетке ионов Са2+, вероятно связанное с работой инозитолфосфатидного механизма действия гормонов. В случае действия адреналина через b2рецепторы идет стимуляция расщепления гликогена в печени с выходом глюкозы в кровяное русло, одновременно идет небольшая стимуляция глюконеогенеза в гепатоцитах. В мышцах через b2рецепторы адреналин стимулирует гликогенолиз. Через этот тип рецепторов адреналин повышает секрецию инсулина и глюкагона в поджелудочной железе или секрецию ренина в почках. В тоже время стимуляция липолиза в липоцитах осуществляется адреналином через b1рецепторы. В свою очередь, через взаимодействие с a2рецепторами катехоламины могут ингибировать липолиз, выделение инсулина и выделение ренина

Тироксин и картизол. Место образования, строение, механизм действия, метаболические эффекты, инактивация. Представления о нарушениях, связанных с изменением уровня гормонов в крови.

Тироксин-производный аминокислоты тирозина, вырабатывается щитовидной железой. Образование гормона происходит в ходе посттранскрипционного процессинга специфического белка тиреоглобулина, в ходе которого происходит органификация накапливающегося в клетках щитовидной железы иода. Последующий внутриклеточный протеолиз иодированного тиреоглобулина приводит к высвобождению гормонов. Синтез иодированных тиронинов идет в клетках щитовидной железы тироцитах в составе белка иодтиреоглобулина. Синтез тиреоглобулина происходит на рибосомах тироцита в базальной части клетки, далее в цистернах шероховатого эндоплазматического ретикулума, а затем в аппарате Гольджи происходит гликозилирование полипептидных цепей молекулы с присоединением порядка двух десятков олигосахаридных блоков. Инактивация тиреоидных гормонов осуществляется различными путями: они могут подвергаться деиодированию, дезаминированию, декарбоксилированию. Во всех этих случаях гормоны теряют свою биологическую активность. В печени продукты деградации тиреоидных гормонов могут подвергаться коньюгации с последующим их вы- делением с желчью. Рецепторы для тиреоидных гормонов имеются в клетках различных органов и тканей. Низкоаффинные рецепторы расположены в цитозоле клеток, тогда как высокоаффинные - в ядрах тех же клеток. Введение тироксина экспериментальным животным сопровождается развитием положительного азотистого баланса, увеличивает теплопродукцию и приводит к увеличению активности многих ферментных систем. К настоящему времени показано, что введение гормона приводит к повышению активности более 100 ферментов. Это увеличение активности большого числа ферментов скорее всего отражает резко выраженное стимулирующее действие гормона на синтез белка во многих органах и тканях. Введение тиреоидных гормонов увеличивает поглащение кислорода -приводит к увеличению теплопродукции ( обусловлено увеличением расходования АТФ в клетках в энергозависимых процессах).

КОРТИЗОЛ Основным глюкокортикоидом человека являет-ся кортизол: за сутки в надпочечниках синтезируется 10-30 мг кор- тизола и 2-4 мг другого глюкокортикоида - кортикостерона. Гормоны коры надпочечников, в особенности глюкокортикоиды, играют важную роль в адаптации к сильным стрессам. В основе структуры всех стероидных гормонов лежит лежит циклопентанпергидрофенантреновое ядро, имеющее в своем составе 17 атомов углерода и включающее в себя четыре цикла или кольца, обозначаемых буквами А,В,С и D. Синтез кортизола идет в клетках пучковой и сетчатой зон коры надпочечников. Исходным соединением для синтеза кортизола является холестерол, он поступает в клетки коры надпочечников из крови, лишь незначительная его часть образуется в клетках путем синтеза из ацетил-КоА. На секрецию кортизола большое влияние оказывают физические и эмоциональный стрессы, состояние тревоги, страха и др., но все эти эффекты опосредуются нервной системой через гипоталамическое звено регуляции. Введение кортизола приводит к увеличению содержания высших жирных кислот в плазме крови. Частично это может быть результатом стимуляции липолиза в клетках жировой ткани. Интересно, что избы- точные количества кортизола стимулируют липолиз в жировой ткани конечностей, однако одновременно стимулируется липогенез в жиро- вой ткани туловища и лица. В повышение уровня высших жирных кис- лот вносит определенный вклад торможение поступления глюкозы в клетки периферических тканей: во-первых, недостаток глюкозы в клетках периферических тканей приводит к усилению мобилизации ре- зервных триглицеридов, во-вторых, недостаток глюкозы в липоцитах приводит к недостатку в них фосфодигидроксиацетона, необходимого для синтеза триглицеридов - неиспользованные высшие жирные кисло- ты также поступают из липоцитов в кровь.

Недостаток кортизола может вызвать редкое эндокринное заболевание - болезнь Аддисона (аддисонова анемия, недостаточность коры надпочечников), при которой надпочечники теряют способность производить кортизол. Болезнью Аддисона был болен даже президент США Джон Кеннеди, которому приходилось для поддержания нормальной жизнедеятельности организма принимать регулярные инъекции, чтобы восполнить недостаток кортизола.

Болезнь Иценко-Кушинга (гиперкортицизм), остеопороз