Несовместимость при всасывании

Большинство лекарственных средств всасывается простой диффузией по концентрационному и электрохимическому градиентам в виде липофильных, нейтральных, неполярных молекул. Биодоступность лекарственных средств — слабых кислот возрастает в кислой среде, слабых оснований — в щелочной среде. Всасывание лекарственных средств происходит преимущественно в тонком кишечнике, поверхность слизистой оболочки которого достигает 200 м² благодаря наличию крист, крипт и микроворсинок.

Взаимодействие лекарственных средств в процессе всасывания развивается при их одновременном приеме, или если интервал между приемами составляет меньше 2 ч. Интервал, превышающий 4 ч, взаимодействие исключает. Фармакологический эффект взаимодействующих при всасывании лекарственных средств изменяется в тех случаях, когда препараты имеют короткий период полуэлиминации (меньше 12 ч) и для достижения их терапевтического действия требуется создание максимальной концентрации в крови (снотворные средства, наркотические анальгетики). Рассмотрим примеры фармакокинетической несовместимости при всасывании.

1. Изменение рН среды, из которой происходит всасывание:

· лекарственные средства, вызывающие сдвиг реакции в щелочную сторону (препараты антацидов, блокаторы Н₂-рецепторов гистамина и протонного насоса), снижают всасывание лекарственных средств — слабых кислот (вальпроаты, кислота ацетилсалициловая, диклофенак, ибупрофен, гидрохлортиазид, индапамид, фуросемид, антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, кетоконазол, антибиотики группы пенициллина, цефалоспорина, тетрациклина) и, напротив, повышают всасывание лекарственных средств — слабых оснований (алкалоиды, β-адреноблокаторы, транквилизаторы, противогистаминные препараты);

· лекарственные средства, вызывающие сдвиг реакции в кислую сторону (кислоты аскорбиновая и ацетилсалициловая, желудочный сок), создают обратные закономерности.

2. Изменение интенсивности перистальтики кишечника:

· лекарственные средства, ускоряющие перистальтику (М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства, цисаприд, метоклопрамид, домперидон, солевые слабительные средства, эритромицин), уменьшают поступление в кровь полярных, медленно всасывающихся лекарственных средств — парацетамола, дигоксина, хинидина, новокаинамида, тетрациклина, сокращая контакт их молекул со слизистой оболочкой (интенсивность перистальтики не отражается на всасывании липофильных, неполярных лекарственных средств, например, дигитоксина, доксициклина);

· лекарственные средства, ослабляющие перистальтику (М-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, аминазин, тиоридазин, амитриптилин, морфин и аналогичные наркотические анальгетики, хинидин, дизопирамид, лоперамид), повышают биодоступность полярных лекарственных средств, способствуют длительному контакту нестероидных противовоспалительных средств со слизистой оболочкой желудка, что повышает риск ульцерогенного эффекта.

3. Образование нерастворимых, не всасывающихся комплексов лекарственных средств:

· уголь активированный адсорбирует в желудке и кишечнике многие лекарственные средства;

· колестирамин, отдавая Сl^-, снижает растворимость и способность к всасыванию бутадиона, дигитоксина, дигоксина, антикоагулянтов непрямого действия, препаратов тиреоидных гормонов, цефалексина, клиндамицина, тетрациклина;

· кальций, магний, алюминий и железо, входящие в состав лекарственных средств, образуют хелатные комплексы с антибиотиками группы тетрациклина, левомицетина, пенициллина, цефалоспорина, сульфаниламидами, фторхинолонами, нестероидными противовоспалительными средствами.

4. Изменение функции гликопротеина Р[26]:

· ингибиторы гликопротеина Р (мидазолам, хинидин, верапамил, тамоксифен, кетоконазол, флуконазол, блокаторы протеазы ВИЧ) препятствуют выведению из энтероцитов в просвет кишечника дигоксина, дексаметазона, ловастатина, лоперамида, рифампицина, эритромицина.

5. Нарушение энтерогепатической циркуляции лекарственных средств:

· антибиотики широкого противомикробного спектра, ингибируя бактериальную β-глюкуронидазу кишечника, укорачивают действие противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гестагены (эти стероиды конъюгируют с глюкуроновой кислотой в печени, затем глюкурониды выделяются с желчью в кишечник, где гидролизуются под влиянием β-глюкуронидазы с освобождением гормонов, повторно всасывающихся в кровь).

6. Повреждение слизистой оболочки кишечника:

· цитостатики (циклофосфан, винкристин, прокарбазин), нарушающие регенерацию кишечного эпителия, тормозят всасывание дигоксина;

· полимиксины, тетрациклины и неомицин снижают поступление в кровь кислоты фолиевой, цианокобаламина, препаратов железа.

7. Уменьшение всасывания лекарственных средств вследствие сужения сосудов:

· a-адреномиметики (норадреналин, мезатон, нафтизин, кислометазолин), a, β-адреномиметики (адреналин), адреномиметики непрямого действия (эфедрин) препятствуют развитию нежелательных резорбтивных эффектов местных анестетиков.