Производные бензодиазепина

Бензодиазепин представляет собой семичленное кольцо 1,4-диазепина, соединенное с бензолом.

Снотворные средства группы бензодиазепина, оказывая противотревожное, седативное, противосудорожное и центральное миорелаксирующеее влияние, близки к транквилизаторам. Их эффекты обусловлены связыванием с бензодиазепиновыми рецепторами ω₁ω₂и ω₅. Рецепторы со, расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, рецепторы ω₂и ω₅находятся в спинном мозге и периферической нервной системе. Все бензодиазепиновые рецепторы аллостерически усиливают кооперацию ГАМК с ГАМК_А-рецепторами, что сопровождается повышением хлорной проводимости нейронов, развитием гиперполяризации и торможения. Реакция с бензодиазепиновыми рецепторами происходит только в присутствии ГАМК.

Производные бензодиазепина, воздействуя как агонисты на бензодиазепиновые рецепторы ω₁, ω₂и ω₅, усиливают ГАМК-ергическое торможение. Реакция с рецепторами ω₁потенцирует вызываемое ГАМК торможение коры больших полушарий и эмоциональных центров гипоталамуса и лимбической системы (гиппокамп, амигдала). Активация рецепторов ω₂и ω₅сопровождается развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.

Производные бензодиазепина облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений и двигательную активность во сне, удлиняют сон. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами со средней продолжительностью эффекта (ТЕМАЗЕПАМ)и длительного действия (НИТРАЗЕПАМ, ФЛУНИТРАЗЕПАМ),преобладает II фаза медленного сна, хотя III — IV стадии и быстрый сон сокращаются меньше, чем при назначении барбитуратов. Постсомническое действие проявляется сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций, нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной амнезией (потеря памяти на текущие события), утратой полового влечения, артериальной гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Последействие особенно выражено у пожилых больных, страдающих когнитивным дефицитом. У них наряду с двигательными расстройствами и снижением внимания возникают дезориентация в пространстве и времени, состояние замешательства, неадекватная реакция на внешние события и неуравновешенность.

Средство короткого действия ОКСАЗЕПАМне нарушает физиологическую структуру сна. Пробуждение после приема оксазепама не сопровождается симптомами последействия. ТРИАЗОЛАМвызывает дизартрию, серьезные нарушения координации движений, расстройства абстрактного мышления, памяти, внимания, удлиняет время реакций выбора. Эти побочные эффекты ограничивают использование триазолама в медицинской практике.

Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха, гипоманиакального состояния, галлюцинаций. При быстром прекращении приема снотворных средств возникает синдром отдачи с жалобами на «возвратную» бессонницу, ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые люди продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения неприятных проявлений синдрома отмены.

Снотворный эффект препаратов длительного действия сохраняется на протяжении 3 — 4 нед. систематического приема, препаратов короткого действия — в течение 3 — 14 дней. Ни одно из проведенных исследований не подтвердило наличие снотворного эффекта бензодиазепинов после 12 нед. регулярного употребления.

Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь легкую артериальную гипотензию и тахикардию. У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.

Соединения бензодиазепинового ряда как центральные миорелаксанты могут ухудшать течение расстройств дыхания во сне. Этот синдром встречается у 37 % людей, чаще у мужчин старше 40 лет с избыточной массой тела. При апноэ (греч. а — отрицание, рпое — дыхание) дыхательный поток прекращается или становится ниже 20 % от исходного, при гипопноэ — ниже 50%. Число эпизодов составляет не менее 10 в течение часа, их продолжительность — 10 — 40 с.

Возникает окклюзия верхних дыхательных путей вследствие дисбаланса движений мышц — дилататоров язычка, мягкого неба и глотки. Прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание. Расстройства дыхания во сне сопровождаются тревогой, депрессией, сонливостью днем, утренней головной болью, ночным энурезом, артериальной и легочной гипертензией, аритмией, стенокардией, нарушением мозгового кровообращения, сексуальными проблемами.

Снотворные средства группы бензодиазепина хорошо всасываются при приеме внутрь, их связь с белками крови составляет 70 — 99%. Концентрация в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. В молекулах нитразепама и флунитразепама сначала нитрогруппа восстанавливается в аминогруппу, затем аминогруппа ацетилируется. Триазолам окисляется цитохромом Р-450. a-Окситриазолам и неизмененные оксазепам и темазепам присоединяют глюкуроновую кислоту (см. схему в лекции 29).

Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, миастении. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.