Токсичность аммиака
Аммиак — токсичное соединение. Даже небольшое повышение его концентрации оказывает неблагоприятное действие на организм, и, прежде всего на ЦНС.
Механизм токсического действия аммиака:
1. Аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глу-ДГ, в сторону образования глу:
α-Кетоглутарат + НАДH2 + NH3 → глу + НАД+.
Уменьшение концентрации α-кетоглутарата вызывает:
· угнетение реакции трансаминирования АК и снижение синтеза из них нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и др.);
· снижения скорости ЦТК и развитие энергодефицита.
Недостаточность α-кетоглутарата ускоряет реакции синтеза ЩУК из ПВК, сопровождающейся интенсивным потреблением СО2 (особенно характерны для клеток головного мозга).
2. Повышение концентрации аммиака в крови сдвигает рН в щелочную сторону, вызывает алкалоз. Алкалоз увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что препятствует отдачи им кислорода. В результате развивается гипоксия тканей, энергодефицит, от которого главным образом страдает головной мозг.
3. Высокие концентрации аммиака, при участии глутаминсинтетазы, стимулируют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани:
4. Глу + NH3 + АТФ → Глн + АДФ + Н3РО4. Накопление глн в клетках нейроглии приводит к повышению в них осмотического давления, набуханию астроцитов и в больших концентрациях вызвает отёк мозга. Снижение концентрации глу нарушает обмен АК и нейромедиаторов, в частности синтез γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного медиатора. При недостатке ГАМК и других медиаторов нарушается проведение нервного импульса, возникают судороги.
5. Ион NH4+ практически не проникает через цитоплазматические и митохондриальные мембраны. Избыток NH4+ в крови нарушает трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, конкурируя с ними за ионные каналы, что также влияет на проведение нервных импульсов.
6. Низкие концентрации аммиака стимулируют дыхательный центр, а высокие – угнетают.
Связывание (обезвреживание) аммиака
В связи с токсичностью аммиака в тканях происходит его связывание с образованием нетоксичных соединений – АК и мочевины. Процесс образования и обезвреживания аммиака регулируют в основном ферменты глутаматдегидрогеназа и глутаминсинтетаза.
Обмен глутамата
В мозге и некоторых других органах может протекать восстановительное аминирование α-кетоглутарата под действием глутаматдегидрогеназы, катализирующей обратимую реакцию.
Однако этот путь обезвреживания аммиака в тканях используется слабо, так как глутаматдегидрогеназа катализирует преимущественно реакцию дезаминирования глутамата. Хотя, если учитывать последующее образование глутамина, реакция выгодна для клеток, так как способствует связыванию сразу 2 молекул NH3.
Обмен глутамина
Основной реакцией связывания аммиака, протекающей во всех тканях организма (основные поставщики мышцы, мозг и печень), является синтез глутамина под действием глутаминсинтетазы:
Глутаминсинтетаза находиться в митохондриях клеток, содержит кофактор — ионы Mg2+, является одним из основных регуляторных ферментов обмена АК. Она аллостерически ингибируется АМФ, глюкозо-6ф, гли, ала и гис.
Глутамин, путём облегчённой диффузии, легко проходит клеточные мембраны (для глутамата возможен только активный транспорт), поступает из тканей в кровь и транспортируется в кишечник и почки.
В почках происходит гидролиз глутамина под действием глутаминазы с образованием аммиака:
Аммиак с протонами и анионами образует соли аммония (0,5 г/сут), которые выделяются с мочой. Этот процесс используется для регуляции КОС и сохранения в организме важнейших катионов Na+ и К+. Глутаминаза почек значительно индуцируется при ацидозе, ингибируется при алкалозе.
В клетках кишечника также под действием глутаминазы происходит гидролитическое освобождение амидного азота в виде аммиака:
Образовавшийся аммиак поступает через воротную вену в печень или удаляется из организма с фекалиями.
Высокий уровень глутамина в крови и лёгкость его поступления в клетки обусловливают использование глутамина во многих анаболических процессах. Глутамин — основной донор азота в организме. Амидный азот глутамина используется для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, аспарагина, аминосахаров и других соединений.
Обмен аспарагина
Обезвреживание аммиака в тканях происходит незначительно при синтезе аспарагина под действием глутаминзависимой и аммиакзависимой аспарагинсинтетазы.
Первая функционирует в животных клетках, вторая преобладает в бактериальных клетках, но присутствует и у животных.
Обмен аланина
Из мышц и кишечника избыток аминого азота выводится преимущественно в виде аланина.
В кишечнике:
Глутамат подвергается трансаминированию с ПВК с образованием аланина и α-кетоглутарата. Аланин поступает из кишечника в кровь воротной вены и поглощается печенью.
В мышцах:
Образование аланина в мышцах, его перенос в печень связан с обратным переносом в мышцы синтезированной в печени глюкозы. Этот процесс называется глюкозо-аланиновый цикл:
Он необходим, так как активность глу-ДГ в мышцах невелика и непрямое дезаминирование АК малоэффективно.
Мышцы выделяют особенно много аланина в силу их большой массы, активного потребления глюкозы при физической работе, а также потому, что часть энергии они получают за счёт распада АК. Образовавшийся аланин поступает в печень, где подвергается непрямому дезаминированию. Выделившийся аммиак идет на синтез мочевины, а ПВК включается в глюконеогенез. Глюкоза из печени поступает в ткани и там, в процессе гликолиза, опять окисляется до ПВК.
ОРНИТИНОВЫЙ ЦИКЛ
Большая часть свободного аммиака, а также аминного азота в составе АК (в основном глутамин, аланин) поступают в печень, где из них синтезируется нетоксичное и хорошо растворимое в воде соединение — мочевина. Мочевина является основной формой выведения азота из организма человека.
Синтез мочевины происходит в цикле, который замыкается орнитином. Цикл открыли в 40-х годах XX века немецкие биохимики Г. Кребс и К. Гензелейт.
Мочевина (карбамид) — полный амид угольной кислоты — содержит 2 атома азота, один из аммиака, другой – из асп.
Дата добавления: 2016-06-29; просмотров: 13896;