Менделевские типы наследования – аутосомно-рецессивный

Утосомно-рецессивный тип наследования

Некоторые часто встречающиеся заболевания, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу. Родословная при этом типе наследования отличается следующим: у ребенка, рожденного от двух гетерозиготных родите лей, существует 25% риск гомозиготности (т. е. в одном случае из двух ребенок получает мутантный ген от каждого из родителей: (½ х ½ = ¼ ); мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой; пораженные индивиды почти всегда рождаются только в первом поколении семьи; дети больного (гомозиготного) носителя всегда гетерозиготны; дети гомозиготного родителя мо гут быть поражены только в том случае, если его родители гетерозиготны, что случается редко, из-за низкой частоты рецессивных патологических генов в общей популяции.

Если известна частота аутосомно-рецессивного заболевания, то» по формуле Харди — Вайнберга можно рассчитать частоту гетерозигот или состояния носительства гена:

p2 + 2pq+q2=l,

где р — частота одной из пар аллелей, a q — частота другой.

Например, при частоте кистофиброза у американцев 1 на 2500 (р²) частота гетерозигот (2pq) составит: при р² = 1/2500 р=1/50 и q = 49/50; 2pq = 2 х 1/50 x 49/50, или примерно 1/25 (или 3,92%). Каждый человек, возможно, обладает несколькими редкими патологическими рецессивными генами. Поскольку эти мутантные гены часто не выявляются при проведении лабораторных исследований, то патологические рецессивные гены у гетерозиготных особей обнаруживаются обычно после рождения гомозиготного (поэтому пораженного) ребенка.

У родителей ребенка, состоящих в близком родстве, существует большой риск быть гетерозиготными по одному и тому же патологическому гену, так как они имеют одних и тех же предков. В США и других странах близкородственные браки редки, поэтому было проведено небольшое число генетических исследований с целью выявить повышенный риск для здоровых, находящихся в близком родстве, родителей.
В соответствии с доступными данными риск для родителей, являющихся двоюродными бра том и сестрой, иметь ребенка с врожденными дефектами в 2 раза превышает 4% риск в отношении здоровых, но не состоящих в родстве, родителей.

Синдром Нунан

Наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Частота встречаемости от 1:20 000 до 1:10 000 новорожденных. В семейных случаях мутантный ген наследуется, как правило, от матери, так как из-за тяжелых пороков мочеполовой системы мужчины с этим заболеванием часто бесплодны. Большинство описанных случаев являются спорадическими, вызванными мутациями de novo.

Клиническая картина соответствует таковой при синдроме Шерешевского-Тернера: специфическое лицо с гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глаз, часто с птозом, узкой верхней и уменьшенной нижней челюстями, низко расположенными ушными раковинами. Имеется также шейная крыловидная складка или короткая широкая шея со спущенной вниз линией волос; характерен малый рост больных. Выявляются аномалии развития мочеполовой системы: гидронефроз, удвоение лоханок, гипоплазия почек, обструктивная уропатия, поликистоз, крипторхизм; в 80% случаев наблюдаются пороки сердечно-сосудистой системы, кроме того, у некоторых больных отмечают периферический лимфостаз, гиперэластичную кожу, келлоидные рубцы. Описаны как больные с глубоким интеллектуальным недоразвитием, так и с высоким интеллектом, чаще всего степень умственной отсталости неглубокая. Иногда снижение интеллекта вообще не достигает уровня умственной отсталости: больные лишь имеют более низкий интеллект, чем их непораженные родственники.

Наиболее частой причиной синдрома Нунана являются мутации гена PTPN11, которые обнаруживаются приблизительно у 50% больных. Белок PTPN11 относится к семейству молекул, регулирующих ответ эукариотических клеток на внешние сигналы. Мутации в гене PTPN11 так же приводят к синдрому LEOPARD (стеноз клапана легочной артерии, множественные лентиго, гипертелоризм, крипторхизм, гипоспадия, задержка роста, глухота). Наибольшее число мутаций при синдроме Нунана локализуются в экзонах 3 и 13 гена PTPN11, кодирующих домены белка, отвечающие за переход протеина в активное состояние.

В Центре Молекулярной Генетики проводится исследование нуклеотидной последовательности экзонов 3 и 13 гена PTPN11 методом прямого автоматического секвенирования. Возможна разработка диагностики синдрома LEOPARD.

Билет 19.