Наследование долголетия

Наследование долголетия людей довольно сложно изучить, так как на продолжительность жизни влияют социально-экономические и другие внешние факторы, которые усложняют корреляции между близкими родственниками. Тем не менее, исследования указывают на некоторую, хотя и небольшую, наследуемость продолжительности жизни и склонности к таким болезням как рак и болезни сердца, в первую очередь из-за того, что однояйцевые (генетически идентичные) близнецы чаще имеют схожие частоты этих заболеваний, чем соответственно разнояйцевые (генетически разные) близнецы.

Некоторые исследователи пытаются решить эту проблему путем поиска продлевающих жизнь генов у относительно простых организмов.

Майкл Р. Роуз из Калифорнийского университета в Ирвине, вывел линию Drosophilf melanogaster, живущих, вдвое дольше, чем их обычные сородичи. Располагая линиями необычно долгоживущих и здоровых мушек, Роуз и его сотрудники приступили к идентификации генов, обусловливающих различия между долгоживущими и обыкновенными особями.

После того как Роуз вывел своих особо жизнестойких плодовых мушек, он и его коллеги сравнили белки экспериментальных и обычных насекомых. Одно отчетливое различие заключается в том, что у большинства мух-долгожителей присутствует необычно активная форма антиокислительного фермента супероксиддисмутазы. Это означает наличие у них как-то измененного гена, кодирующего данный белок. Характерно то, что они вырабатывают высокоактивную форму фермента, типичную для цитоплазмы. Конечно, варианты супероксиддисмутазы - это только один из многих факторов, влияющих на скорость старения у плодовых мушек.

Обнаружено, например, что долгоживущие мухи более устойчивы к голоданию, поскольку у них больше запас жира. Эти мухи также легче переносят обезвоживание, отчасти благодаря большим запасам гликогена. Аналогичные результаты были получены также и в лаборатории Джонсона в Колорадском университете. Джонсон и его коллеги путем селекции получили долгоживущую форму почвенного червя Caenorhabditis elegans. Продления жизни им удалось добиться, вызывая случайные мутации у этого вида.

Группа Джонсона, так же как и группа Роуза, пытается идентифицировать гены, по-разному зкспрессирующиеся у нормальных и долгоживущих особей. В 1988 г. он сообщил, что мутация единичного гена age-l C. elegans увеличивает продолжительность жизни на 70 %. Оказалось, что у мутантных животных повышен уровень антиоксидантов (как цитоплазматической супероксиддисмутазы, так и другого фермента, называемого каталазой) и они более устойчивы к токсическому действию гербицида, известного под названием "паракат", который вызывает образование супероксидных радикалов. Мутация гена age-l, похоже, инактивирует его, и соответствующий белок больше не синтезируется. Если исчезновение этого белка ведет к усилению образования актиоксидантов, то возможно, что в норме он подавляет синтез таких веществ. Почему в организме существует специальный механизм ингибирования синтеза столь важных агентов? По-видимому, это ингибирование может быть нежелательным побочным эффектом другой, еще не известной важной функции; иными словами, имеет место антагонистическая плейотропия.

В свете того, что человек имеет много общих генов даже с еще более простыми одноклеточными организмами, Язвински сосредоточил свое внимание на пекарских дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Им идентифицировано несколько генов, которые обеспечивают продление жизни дрожжей. Наиболее изучен из них ген LAG1 (от англ. longevity assurancee gene 1), который более активен в молодых клетках, чем в старых. Дополнительная индукция активности LAG1 в постаревших клетках после того, как его нормальная экспрессия уже закончена, продлевает жизнь этих клеток примерно на треть. Следует отметить, что старые дрожжевые клетки с такой дополнительной активностью этого гена не становятся бессмертными (в отличие от раковых клеток в многоклеточных организмах), а просто дольше функционируют как молодые. Язвински пока не установил, какова функция соответствующего белка. Тем не менее, он обнаружил, что подобный ген экспрессируется в определенных клетках человека.

Один из ключевых вопросов геронтологии заключается в выяснении роли генетических факторов в старении. Другими словами, определяется ли генами продолжительность жизни животных и человека? Казалось бы, существенные различия в продолжительности жизни животных различных видов однозначно положительно решают этот вопрос. Однако большая вариабельность продолжительности жизни организмов одного вида не может быть интерпретирована однозначно.

Оценить наследуемость долгожительства человека можно, исследуя его параметры у членов одной семьи, включая приемных детей (для учета роли условий среды), а также у близнецов. Несмотря на большие трудности в интерпретации подобного материала, связанные прежде всего с существенными различиями условий жизни у представителей разных поколений и смертями от несчастных случаев, некоторые выводы все же можно сделать. Простые расчеты коэффициентов корреляции между продолжительностью жизни родителей и детей показали крайне низкую, если вообще какую-либо наследуемость по этому признаку. К аналогичным выводам приводит и анализ результатов подобных исследований на животных.

В исследовании, включающем 7000 взрослых людей, дольше жили потомки родителей с большей продолжительностью жизни. Лица, чьи родители прожили более 81 года, прожили, по крайней мере, на 6 лет больше тех, чьи родители умерли, не дожив до 60-летия.

Для выявления роли вклада наследственности и факторов среды исследовали частоту различных заболеваний и смертность у приемных детей. Оказалось, что приемные дети, чьи биологические родители умерли рано от неслучайных причин, имели сами в два раза больший риск смертности от неслучайных причин. Если причиной ранней смерти одного из биологических родителей было заболевание сердца, человек, воспитанный в семье приемных родителей, все равно имел повышенный в 4 раза риск умереть от инсульта и инфаркта миокарда по сравнению с воспитывавшимися в тех же семьях биологическими детьми своих родителей. Аналогичные закономерности прослежены также в отношении смерти от инфекционных заболеваний. Исследования на монозиготных и гетерозиготных близнецах позволяют оценить роль собственно генетических факторов. Было установлено, что у монозиготных близнецов даты смерти различаются не более чем на 3 года в среднем, тогда как у двуяйцовых близнецов различие достигает более 6 лет. Близнецы наследуют специфические гены, которые ограничивают продолжительность жизни, например, определяющие предрасположенность к ожирению или атеросклерозу. Важно отметить, что различия в продолжительности жизни фибробластов монозиготных близнецов в культуре были существенно ниже таких различий между культурами фибробластов, полученных от двуяйцовых близнецов.

Если убедительных данных, свидетельствующих о наследственном увеличении продолжительности жизни у человека, не описано, то наследственное сокращение продолжительности жизни, несомненно, существует и проявляется в наследственных болезнях преждевременного старения (прогериях).

В настоящее время довольно распространено мнение, согласно которому генетическая программа развития исчерпывается достижением репродуктивного успеха, т.е. рождением потомства, и выживание организма после завершения репродуктивной функции если и опосредовано геномом, то весьма косвенно.

С эволюционной точки зрения длительный период репродукции дает виду преимущества, тогда как выживание особи после этого периода снижает выживаемость вида. Ряд недавних публикаций, касающихся связи между возрастом рождения детей и продолжительностью жизни родителей, привлекли к этой проблеме пристальное внимание. Было показано, что женщины, прожившие 100 лет и более, в 4 раза чаще рожали детей после 40 лет, чем те, которые прожили не более 73 лет. По мнению авторов, поздняя менопауза может быть фактором, способствующим долголетию. Анализ данных о числе детей и возрасте их родителей в семьях британских аристократов выявил, что эти показатели коррелируют с продолжительностью жизни. Во-первых, оказалось, что среди умерших в молодом возрасте (до 20 лет) две из каждых трех женщин были бездетными, тогда как среди проживших более 80 лет таких было менее трети. Ранние роды и большое число детей негативно сказывались на продолжительности жизни женщины. Возраст первых родов был наименьшим у умерших рано и наибольшим у проживших более 80 лет. Шансы дожить до 100 лет имели больше те женщины, которые родили первенца после 40 лет. Интересно, что и мужья жили дольше, если число произведенных ими детей было не слишком велико. Продолжительность жизни дочерей больше коррелирует с продолжительностью жизни матери, чем отца, тогда как у сыновей эта зависимость значительно менее выражена и не коррелирует с полом родителей. Вестерндорп и Кирквуд делают вывод о том, что, несмотря на некоторую наследуемость продолжительности жизни, каждый человек должен выбирать между долголетием и продолжением рода. У дрозофил, которым не позволяли размножаться, продолжительность жизни увеличивалась.

Проанализировав данные о гетерозиготности генома у 77 зоологических и 30 ботанических видов, Алтухов установил, что она высокодостоверно положительно коррелирует со скоростью полового созревания и отрицательно - с продолжительностью жизни. Чем больше индивидуальная гетерозиготность, тем большие энергетические затраты организма приходятся на этот период онтогенеза, выше темпы развития, раньше наступает половозрелость и возраст первой репродукции и, соответственно, короче оказывается жизнь. Подчеркивается, что долгожительство человека, как и у других биологических видов, определяется высокой индивидуальной гомозиготностью.

Другим аспектом проблемы является оценка генетического груза для продолжительности жизни потомства мутаций, полученных в процессе старения родителями. Частота мутаций в половых клетках мужчин много выше, чем у женщин, и пропорциональна возрасту, в случае отцовства в позднем возрасте потомство подвергается большему риску генетических нарушений и, соответственно, риску иметь меньшую продолжительность жизни. Особенно это касается дочерей старых отцов. В наших опытах на крысах не наблюдалось различий в продолжительности жизни потомства, произведенного молодыми (3 мес.) самками и самцами и молодыми самками и старыми (27 мес.) самцами, однако потомство старых самцов было значительно более чувствительно к канцерогенному действию N-нитрозометилмочевины, что свидетельствует в пользу точки зрения о накоплении с возрастом генетических повреждений в мужских половых клетках.

Кандидатные гены смерти и долголетия человека. В течение последних лет ведется интенсивный поиск кандидатов на роль генов смерти и долголетия у человека. Шахтер и соавт. предложили классификацию таких генов:

1) гены, гомологичные генам, определяющим долгожительство у животных;

2) гены, участвующие в поддержании клеточного равновесия тканей и репарации;

3) гены, ответственные за развитие заболеваний, связанных со старением.

Установлено, что ген bcl-2 кодирует белки мембраны митохондрий и его функция проявляется в фенотипе бессмертия в тех клетках, где он экспрессируется. Однако, в отличие от всех других онкогенов, он не вызывал клеточную пролиферацию, вместо этого клетки находились в персистентном состоянии, даже находясь под влиянием гормонов.

Ген bcl-2 блокирует апоптоз, что продлевает жизнь клеток. Продукт гена bcl-2 препятствует токсическому эффекту гидроксильных радикалов, защищая стареющие клетки от оксидативного стресса. В опытах с bcl-2 и подобными ему генами на нематодах показано, что они предотвращают цепную реакцию перекисного окисления липидов в мембранах и этим защищают клетки от повреждения свободными радикалами. Поскольку ген bcl-2 является частью клеточной системы противодействия апоптозу, в настоящее время исследуются пути использования bcl-2 как лечебного средства в терапии нейродегенеративных заболеваний.

Ген белка р53 также чрезвычайно важен для контроля как эволюции раковых клеток - ограничивает их бесконтрольный рост, так и клеточного старения - выполняет функцию удаления старых, нефункционирующих клеток. Белок р53 ведет себя как антионкоген: его введение в трансформированные клетки подавляет их неконтролируемую пролиферацию. Установлено, что, если нормальный ген р53 участвует в контроле тканевого роста за счет активации генов, вовлеченных в подавление роста, его мутантные формы могут препятствовать этому процессу и инициировать образование опухолей. Мутации гена р53 являются наиболее распространенными мутациями в клетках опухолей человека, они найдены в опухолях различной локализации.

Гены аполипопротеина Е (АпоЕ) и ген ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) играют важную роль в липидном метаболизме и непосредственно влияют на продолжительность жизни. Белки АпоЕ участвуют в создании, секреции, транспорте и связывании макромолекулярных липопротеидных комплексов. АПФ является ключевым ферментом ренин-ангиотензинной системы, важной в контроле болезни Альцгеймера, водно-солевого обмена и клеточного роста. Три обычных изоформы АпоЕ: Е2, ЕЗ, Е4 - кодируются соответственно аллелями е2, еЗ и е4. Изоформа Е4 ассоциирована с высоким уровнем холестерина в крови и с повышенным риском ишемической болезни сердца (ИБС), относительно редкая изоформа Е2 связана с менее высоким уровнем холестерина в крови. Высокая встречаемость аллелей е2 у столетних свидетельствует о том, что е2 может оказывать защитное влияние, приводя к снижению уровня холестерина, что, в свою очередь, уменьшает заболеваемость ИБС. АпоЕ и его вариант АпоЕ4 вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера. Белок АпоЕ4 аномально связывается с некоторыми внутриклеточными белками, что приводит к их агрегации и формированию внутриклеточных нейрофибриллярных пучков. Он также связывается с внеклеточным Р-амилоидным белком. Предполагается, что болезнь Альцгеймера развивается, поскольку АпоЕ4 вреден для нейронов - лишает их нормальной защиты от нейродегенерации. Показано, что у носителей двух аллелей е4 болезнь Альцгеймера развивается в среднем на 15 лет раньше, чем у носителей двух еЗ-аллелей. Тем не менее, у столетних с полиморфизмом е4/е4 деменции не наблюдалось. Возможно, что АпоЕ4 связывается с другими внутри- и внеклеточными компонентами, что может играть роль в развитии ИБС.

Полигенная система главного комплекса гистосовместимости ( HLA у человека и МНС у мышей) может играть важную роль среди генетических факторов долгожительства. Показано, что мыши с аллелем H-2d живут дольше, у них выше активность иммунной системы и меньше частота спонтанных лимфом. У столетних, по сравнению с более молодыми возрастными группами, в 2 раза чаще встречаются некоторые аллели: HLA-A, HLA-C и DR.

Одним из подходов к изучению генетических детерминант старения стало исследование пролиферативной способности гибридных клеток. Большинство гибридов нормальных клеток человека, имеющих конечную продолжительность жизни, и бессмертных (опухолевых) клеток подвержены старению, т.е. старение в них доминирует над способностью к бессмертию. В некоторых случаях гибриды двух бессмертных клеток получали ограниченную возможность пролиферации.

Это поддерживает гипотезу о том, что хромосомная перестройка или потеря хромосом во время гибридизации между двумя типами клеток может заключаться в способности или неспособности клетки к непрерывному росту. Исследование гибридов нормальных человеческих диплоидных фибробластов и бессмертных раковых клеток сирийских хомячков подтвердило, что некоторые гибриды бессмертны. При кариотипическом анализе таких клонов установлено, что обе копии человеческой хромосомы 1 утеряны. Введение хотя бы одной копии человеческой 1-й хромосомы в клетку методом внутриклеточной ннфузии вызывало типичную картину клеточного старения, что не было обнаружено ни для одной другой хромосомы. Эти эксперименты свидетельствуют о том, что клеточное старение есть результат генетической программы, с помощью которой специфические гены, локализованные на 1-й хромосоме, ограничивают клеточную пролиферацию. Значение имеет то, что гены, определяющие старение, не распределены случайно по всем хромосомам. В настоящее время проводится интенсивная работа по идентификации таких генов и определению мест их локализации.

Проектное задание

Создайте электронный альбом по теме "Гаметогенез и оплодотворение". Включите в него электронные фотографии, отобразите ход оогенеза, сперматогенеза и оплодотворения (подписи к рисункам и обозначения обязательны).

2. Сделайте презентацию на тему "Эмбриогенез человека".

3. Напишите реферат на тему "Врожденные пороки развития и тератогены".

4. Сконструируйте модель "Развитие человека", начиная с пубертатного периода и заканчивая периодом старения. Отобразите основные процессы изменения организма человека. Дополните модель иллюстрациями.

5. Проанализируйте публикации последних 2 - 3 лет о роли теломерных участков хромосом в старении человека и напишите доклад.

С публикациями можно ознакомиться на сайте www.PubMed.gov или по ссылке:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&cmd=search&term