Гипергомоцистеинемия

Гомоцистеин - аминокислота, производное метионина, в клетке имеет два пути метаболиз­ма (рис. 137): 1) реметилирование в метионин с участием ферментов метионинсинтазы (кофак­тором является кобаламин), 5,10-метилентетра-гидрофолатредуктазы и бетаинметионинметил-трансферазы; 2) транссульфирование в цистеин с участием цистатионинсинтазы, кофактором которой является пиридоксин. В плазме гомоци­стеин окисляется в дисульфиды и смешанные дисульфиды и находится как в свободной, так и в связанной с белком форме (общий гомоцисте­ин). Нормальная концентрация в плазме состав­ляет 5-16 мкмоль/л.

У взрослых лиц гипергомоцистеинемия (ГГЦ) может быть врожденным и приобретен­ным дефектом, у детей, как правило, - следствие дефицита ферментов, метаболизирующих гомо­цистеин. Наиболее тяжелые формы ГГЦ связа­ны с дефектом цистатионин-бета-синтазы. Час­тота ее гомозиготного носительства среди насе­ления составляет от 1:200 000 до 1:335 000, гете­розиготное - встречается в 0,3-1,4%. Полимор­физм метилентетрагидрофолатредуктазы широ­ко распространен в европейской популяции. Ге­терозиготное носительство, по некоторым дан­ным, встречается у 60% лиц европеоидной расы. Гомозиготный полиморфизм, по разным дан­ным, - у 5-15%. Гораздо реже встречаются де­фекты других ферментов, метаболизирующих го­моцистеин.

Умеренное повышение гомоцистеина в кро­ви выявляется примерно в 10% случаев всех ве­нозных тромбозов. Рассчетное повышение риска тромбообразования составляет 2,5 раза. Тяжелая гипергомоцистеинемия (с уровнем гомоцистеина более 100 мкмоль/л) ассоциируется с рецидиви­рующими артериальными и венозными тромбо­зами, проявляющимися с детства. Приобретенная гипергомоцистеинемия связана с недостаточным поступлением с пищей кобаламина, фолиевой кислоты или пиридоксина, применением лекар­ственных препаратов, нарушающих функции фер­ментов или обмен витаминов.

Для гипергомоцистеинемии характерно воз­никновение как артериальных, так и венозных тромбозов. Патогенез развития тромбофилии при

Патология гемостаза

Рис. 137. Метаболические пути с участием гомоцистеинав тканях. Знаком X обозначены генетические дефекты, связанные с нарушением обмена гомоцистеина и развитием тромбоэмболических осложнений. При недостаточности фермента ци-статионин-р-синтазы происходит на­рушение превращения гомоцистеина в цистеин. У таких больных при выра­женной гомоцистеинемии и гомоци-стеинурии развиваются тромботичес-кие нарушения с тромбозами в верх­нем сагиттальном синусе, нижней полой вене, портальной вене, а так­же окклюзия почечных, мозговых и ко­ронарных артерий. Морфологичес­кие изменения сосудистой стенки сходны с атеросклеротическими. При мутации гена МТГФР наблюдается стойкая гипергомоцистеинемия, вы­сок риск развития сердечно-сосуди­стых заболеваний и склонность к тром-бообразованию, МТГФР - метилентет-рагидрофолатредуктаза, МАТ - мети-онинаденозилтрансфераза

гипергомоцистеинемии изучен недостаточно. Есть данные, что происходит нарушение антико-агулянтных свойств эндотелия за счет десквама-ции эндотелиальных клеток, снижения экспрес­сии тромбомодулина и гепарансульфатов, ПГI₂, ингибируется тканевой активатор плазминогена, активируется экспрессия тканевого фактора и ф.Х. Кроме того, вторичные производные гомо­цистеина (например, гомоцистеин-тиолактон), уровень которых в крови возрастает при гипер­гомоцистеинемии, вызывают активацию тромбо­цитов и выделение ТхА₂. Активно обсуждается повреждающий механизм оксидативного стресса, возникающего при гипергомоцистеинемии и при­водящего к неферментативным окислительно-вос-

становительным реакциям. В процессе окисления сульфгидрильных групп гомоцистеина и гомоци-стеин-тиолактона образуются перекисные анионы (O^- , ОН^-) и Н₂О₂, которые инициируют перекис-ное окисление липидов. Это сопровождается по­вреждением мембран эндотелиальных клеток и образованием окисленных липопротеидов. Пере­кисные радикалы могут переводить вазодилататор NO в форму пероксинитритов OONO^- (NO^-), не обладающих вазодилататорными свойствами.

Лабораторная диагностика: исследование содержания гомоцистеина в плазме, молекуляр­ный анализ генов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, в том числе метилентетрагидрофо-латредуктазы.

Патология гемостаза