Привыкание (толерантность)

Привыкание — ослабление эффектов при повторном приеме лекарственных средств. Для возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора сибазона (диазепам), оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5 — 10 мг/день, на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день.

Привыкание может быть врожденным и приобретенным. Врожденное (наследственное) привыкание обусловлено энзимопатией. Мутация гена альдегиддегидрогеназы нарушает метаболизм спирта этилового. При этом продукт окисления этанола — уксусный альдегид — не окисляется в уксусную кислоту. Накопление уксусного альдегида сопровождается токсическими эффектами, что заставляет воздерживаться от употребления алкогольных напитков.

В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

Фармакокинетические механизмы привыкания

1. Нарушение всасывания

Известно, что мышьяковистый ангидрид всасывается из кишечника только при наличии щелочной среды кишечного сока. При повторных приемах мышьяк, вызывая воспалительный процесс (энтерит), создает кислую среду в кишечнике. Это уменьшает резорбтивное токсическое действие (собаки, получавшие внутрижелудочно в течение 2 лет мышьяковистый ангидрид в малых дозах, переносят 2,5 г токсина без симптомов отравления, но его парентеральное введение в дозе 2 мг вызывает гибель).

2. Изменение активности ферментов метаболизма

Индукция ферментов метаболической трансформации сопровождается привыканием, если лекарственные средства преобразуются в неактивные продукты. Ингибирование приводит к привыканию при применении пролекарств, требующих метаболической активации, например, истощение ресурсов восстановленного глутатиона в эндотелии сосудов прекращает восстановление группы — NO₂нитроглицерина в функциональную группу — NO.

Фармакодинамические механизмы привыкания

1. Десенситизация (снижение чувствительности) циторецепторов:

• гетерологическая десенситизация — быстрое (в течение миллисекунд) фосфорилирование карбоксильной концевой области циторецепторов протеинкиназами с последующей утратой G-белков и способности передавать сигнал на эффекторные системы;

• гомологическая десенситизация — более медленное (в течение минут) фосфорилирование комплекса агонист + циторецептор специфической киназой с дальнейшим присоединением белков аррестинов, нарушающих связь регуляторного домена с G-белками.

2. Снижение количества циторецепторов (даунрегуляция)

Циторецепторы исчезают из-за нарушения транскрипции генов, деградации мРНК, протеолиза и секвестрации в клетке.

3. Уменьшение выделения нейромедиаторов

Агонисты циторецепторов тормозят выделение нейромедиаторов по принципу отрицательной обратной связи (наркотические анальгетики нарушают освобождение эндогенных обезболивающих пептидов — энкефалинов, β-эндорфина и динорфина).

4. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний

Такой механизм лежит в основе привыкания к слабительным средствам при их длительном назначении.

5. Включение компенсаторных механизмов регуляции

Терапевтическое действие антигипертензивных средств ослабляется либо в связи с тахикардией и ростом минутного сердечного выброса, либо из-за ухудшения почечного кровотока, уменьшения диуреза и повышения объема циркулирующей крови.

Известно привыкание вследствие обучения. В таких ситуациях жизненный опыт и повышенная бдительность позволяют исправлять нарушения поведения, вызываемые химическими веществами. Больные хроническим алкоголизмом обучаются ходить по прямой линии после приема спирта этилового, несмотря на функциональные расстройства в двигательной сфере.

Тахифилаксия (греч. tachys — быстрый, phylaxis — бдительность, охрана) представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарственным средствам. Она чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Адреномиметик непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением гипертензивного влияния.

Привыкание может возникать не одновременно к разным эффектам лекарственных средств. При длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением миорелаксирующего эффекта, хотя противотревожное действие не изменяется.

Пристрастие

Пристрастие характеризуется непреодолимым стремлением к повторному употреблению психоактивных средств с наркотическим действием для достижения эйфории (греч. еu — хорошо, phero — переношу), либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта, возникающего вследствие лишения наркотиков. Проявления эйфории — чувство удовлетворения, эмоциональная разрядка, галлюцинации, повышение работоспособности и жизненных сил или легкое успокоение, приятное расслабление, исчезновение боли. При наркомании формируются психическая, физическая зависимости и привыкание.

На этапе психической зависимости лишение наркотического средства вызывает психические нарушения — депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. При физической зависимости прекращение приема наркотика или введение его антагонистов сопровождается развитием абстинентного синдрома (лат. abstinentia — воздержание) — комплекса психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи (нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик). Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После возобновления приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.

Формирование физической зависимости начинается с первого приема наркотика. При злоупотреблении препаратами с коротким действием тяжелая абстиненция наступает быстро после отмены, лишение длительнодействующих веществ приводит к менее тяжелой абстиненции в поздние сроки.

Пристрастие сочетается с привыканием (толерантность) по фармакокинетическим и фармакодинамическим механизмам. Неоднократно отмечалось, что очередной прием 500мг морфина через 10 дней систематического злоупотребления переносится без симптомов интоксикации (терапевтическая доза — 10 мг). Привыкание быстрее формируется к эйфории, чем к нарушениям жизненно важных функций (расстройства дыхания, кровообращения). Это может становиться причиной тяжелого отравления.

Зависимость от наркотиков обусловлена функциональными и структурными изменениями в стволовых и лимбических структурах головного мозга, где находится система положительного подкрепления. Если животному после вживления микроэлектродов в указанные структуры мозга дать возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно будет делать это безостановочно в течение длительного времени, вплоть до полного истощения. У больных наркоманией повреждаются механизмы, отвечающие за продолжение рода, контролирующие и настраивающие когнитивное, эмоциональное и социальное поведение.

Психоактивные наркотические вещества вызывают дисфункцию всех нейрохимических систем головного мозга, хотя не все нарушения лежат в основе зависимости. Для формирования психической зависимости наибольшее значение имеет влияние наркотиков на дофаминергические и адренергические синапсы мезокортиколимбической системы, связанной с базальной областью переднего мозга. Наркотики повышают выброс катехоламинов (дофамин, норадреналин) из пресинаптических депо, что сопровождается сильной активацией системы подкрепления с развитием положительно окрашенных, эмоциональных переживаний. Свободные катехоламины быстро инактивируются ферментами. Истощение ресурсов катехоламинов выражается снижением настроения, ощущением вялости, слабости, переживанием скуки, эмоциональным дискомфортом. Прием наркотика вновь вызывает дополнительное освобождение катехоламинов из депо. Это временно компенсирует их дефицит, но затем истощение ресурсов нейромедиаторов продолжает усугубляться.

При физической зависимости глубокий дефицит катехоламинов угрожает жизнедеятельности. В качестве механизма компенсации выступают усиленный синтез катехоламинов, ингибирование ферментов их метаболизма, в первую очередь дофамин-β-гидроксилазы (окисляет дофамин в норадреналин) и моноаминоксидазы, образование дополнительных циторецепторов, включение функции латентных синапсов и проводящих путей.

Клиническая тяжесть абстинентного синдрома коррелирует с уровнем дофамина в крови. Превышение его вдвое сопровождается картиной тяжелого абстинентного синдрома, при троекратном увеличении возникает острое психотическое состояние. В динамике ремиссии у наркоманов с физической зависимостью наблюдаются колебания уровня дофамина: в начальном периоде он несколько повышается, затем снижается ниже нормы.

В патогенезе наркотической зависимости участвуют также опио-идная, серотонинергическая и ГАМК-ергическая нейромедиаторные системы, кортикотропин-рилизинг-гормон. Последний контролирует реакции гипоталамо-гипофизарного комплекса при стрессе, активирует лимбические структуры и выполняет функцию нейромедиатора при адаптации организма к наркотикам.

Психическая, физическая зависимости и привыкание характерны для злоупотребления спиртом этиловым, наркотическими анальгетиками, снотворными средствами, транквилизаторами. Психическую зависимость вызывают кокаин, психостимуляторы, каннабиоиды (продукты индийской конопли — марихуана, гашиш, анаша), психическую зависимость и привыкание вызывает диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD).

Структура потребляемых в России наркотиков поданным обращаемости за наркологической помощью в 2003 г. представлена следующим образом: на долю опиоидов приходится 90,1 %, каннабиоидов — 4,3 %, психостимуляторов — 2%, других наркотических средств — 3,6%.

На конец 2003 г. насчитывалась 41 тыс. женщин (0,54% от общего числа женского населения) и 9тыс. подростков (1,25% от количества подростков), больных наркоманией и состоящих на учете в наркологических диспансерах. Число наркоманов среди подростков увеличилось в 25 раз за период с 1991 до 2003 г. Считается, что для подростков наиболее характерно эпизодическое злоупотребление наркотиками без зависимости от них. Подростки пробуют самые различные наркотики — от алкоголя и ингаляционных средств до гашиша и галлюциногенов. По мере взросления у большинства подростков интерес к наркотикам проходит, но у части из них эпизодическое злоупотребление переходит в систематическое с дальнейшим развитием психической и физической зависимости.

В качестве подкрепителей наркомании выступают социальные факторы — желание получить одобрение друзей, попасть в элитарную общественную среду. Социальные факторы имеют значение до тех пор, пока не появляется физическая зависимость. У больных наркоманией быстро происходит распад личности с потерей воли, инициативы, жизненных целей, интересов, утратой работоспособности. Они опасны для общества, так как для получения наркотиков готовы пойти на любое преступление (80% больных наркоманией становятся преступниками). Стоимость наркотиков достигает 150 — 1000 долларов в сутки. Врачам следует осторожно относиться к назначению средств с наркотическим эффектом, особенно психически неуравновешенным людям.

Известны случаи перекрестной зависимости, когда один наркотик поддерживает психическую зависимость, первоначально вызванную другим, а также купирует абстинентный синдром, возникающий в связи с лишением другого наркотика. Перекрестная зависимость формируется между морфином, барбитуратами и спиртом этиловым, транквилизаторами и барбитуратами.

Наряду с зависимостью, значительную опасность представляют токсическое воздействие наркотических средств на внутренние органы и влияние наркотической патологии родителей на потомство. Многочисленными медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей, родители которых страдают наркоманией, существенно повышается риск стать наркоманами, возникают характерологические и поведенческие расстройства (агрессивность, склонность к депрессии). Употребление наркотиков женщиной во время беременности может стать причиной рождения ребенка со сформированной наркотической зависимостью.

Синдром отдачи

Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции. Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.

Известно, что снотворные средства — производные барбитуровой кислоты подавляют гипногенную систему быстрого сна. После завершения терапии увеличиваются количество эпизодов быстрого сна и его продолжительность, больные страдают от кошмарных сновидений, сон не приносит отдыха. При длительном назначении β-адреноблокаторов для лечения стенокардии происходит новообразование β-адренорецепторов в миокарде (ап-регуляция), после отмены препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и «новые» адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются тяжелые приступы стенокардии, и даже развивается инфаркт миокарда.

Синдром отмены

Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих данные функции. Он развивается после отмены глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты, создавая высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом. Возникает двухсторонняя атрофия надпочечников. Быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.

Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.

Сенсибилизация

Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекарственные средства. Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов, сроков хранения препарата, индивидуальной реактивности больного и не связана с введенной дозой. Активные антигенные детерминанты — бензольное кольцо, содержащее аминогруппу (новокаин, сульфаниламиды, натрия n-аминосалицилат); кольцо β-лактама (пенициллины, цефалоспорины); пиперидиновый и пиперазиновый гетероциклы (нейролептики).

Низкомолекулярные лекарственные средства являются химическими гаптенами (неполные антигены) и приобретают антигенные свойства после связывания с белками крови и тканей и модификации структуры этих белков. Антигенами становятся также ацетилированные белки. Различают 4 типа аллергических реакций на лекарственные средства.

Тип 1 (реагиновый) вызывают витамин В₁, новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты стимулируют продукцию иммуноглобулина Е, который фиксируется на рецепторах тучных клеток и повышает выделение медиаторов аллергии — гистамина, серотонина, лейкотриенов. Развивается гиперчувствительность немедленного типа (крапивница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).

Тип II (цитотоксический) возникает как результат взаимодействия иммуноглобулинов G, М и комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных элементов. Метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопению, бутадион — агранулоцитоз.

Тип III (иммунокомплексный) развивается в ответ на прием парацетамола, хинидина, аймалина, пенициллинов, сульфаниламидов, изониазида, метотрексата, ретинола. Образуются иммуноглобулины G и M, связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндотелий и базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему, повышают агрегацию тромбоцитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница, лимфаденопатия, васкулит, артралгия, артрит).

Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) — активация клеточного звена иммунитета спустя 24 — 48 ч после очередного приема лекарственного средства. Медиаторы аллергии — цитокины выделяются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при нанесении лекарственных средств на кожу и проявляется контактным дерматитом.