Метаболизм нуклеотидов

Биосинтез нуклеотидов . Все организмы способны синтезировать пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды из простых соединений, таких как СО₂, NH₃, аспартат, глицин, глутамат, рибоза.

Путь синтеза пуринов завершается образованием инозин-5’-моно-фосфата - IMP, который затем превращается в АМР и GMP. Конечным продуктом нуклеотидной природы на пути синтеза пиримидинов является уридин-5’-монофосфат - UMP, который также служит предшественником других пиримидинов.

В ходе синтеза нуклеотидов фосфорибозный компонент включается в виде 5’-фосфорибозил-1’-пирофосфата (PRPP). Это соединение получается из рибозо-5’-фосфата, который в свою очередь является продуктом пентозофосфатного пути глюкозы.Для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов характерно участие тетрагидрофолата, как переносчика одноуглеродных фрагментов. Сборка из мелких фрагментов не единственный путь синтеза нуклеотидов. Другой путь - это синтез пуриновых нуклеотидов из азотистых оснований путем фосфорибозилирования. Этот путь представляет собой реутилизацию свободных пуриновых оснований, образующихся при катаболизме нуклеотидов. Например: Аденин + фосфорибозилдифосфат → АМР + PPi

Для пиримидиновых нуклеотидов характерно повторное использование рибонуклеозидов: Уридин + АТР → UTP + ADP

АМР синтезируется из IMP путем аминирования в шестом положении пуринового кольца с участием аспарагиновой кислоты-донора аминогруппы. GMP синтезируется также после аминирования IMP в третьем положении пуринового кольца. Донором аминогруппы служит глутаминовая кислота. Синтез цитидиловых нуклеотидов происходит из UTP путем аминирования пиримидинового кольца в четвертом положении. Донором аминогруппы является глутамин.

Нуклеозидди- и трифосфаты образуются из соответствующих нуклеозидмонофосфатов путем фосфорилирования с участием специфических киназ и АТР, например:

UMP + АТР → UDP + ADP

UDP + АТР → UTP + ADP

Регуляция синтеза нуклеотидов осуществляется главным образом по механизму обратной связи. Ферменты, катализирующие одну из первых стадий синтеза IMP или UMP, контролируют весь процесс. Пример регуляции синтеза пуриновых нуклеотидов показан на рисунке:

Кроме регуляции всего процесса на первой стадии возможна регуляция синтеза АМР и GMP на специфических стадиях (раздельная регуляция).

Синтез дезоксирибонуклеотидов происходит из рибонуклеозиддифосфатов путем восстановления рибозы в составе нуклеотида в дезоксирибозу. В этом процессе участвуют три белка:

1. рибонуклеозидредуктаза - фермент, катализирующий восстановление рибозы в составе нуклеотида

2. тиоредоксин - донор водорода для восстановления кислорода рибозы в положении С-2 до молекулы воды

3. тиоредоксинредуктаза - фермент, восстанавливающий окисленный тиоредоксин за счет водорода NADFH

Дезоксинуклеозиддифосфаты затем превращаются в дезоксинуклеозидтрифосфаты и служат субстратами для синтеза DNA. Так синтезируются dATP, dGTP, dCTP. В результате метилирования dTTP синтезируется из dUMP. Донором одноуглеродной группы - СН₃ служит метилен-ТГФ. Реакция катализируется тимидилатсинтазой.

В ходе превращения образуется дигидрофолат, который восстанавливается снова до тетрагидрофолата под действием фолатредуктазы и водорода NADFH. На ингибировании тимидилатсинтетазы и фолатредуктазы основано действие противоопухолевых препаратов. Эти препараты тормозят образование тимидина из dTTP, необходимых для синтеза DNA, а, следовательно, репликацию и деление клеток.