Митохондриальный геном и старение

Большое количество публикаций свидетельствует о том, что накопление мутаций митохондриального генома происходит у человека в процессе жизни, при этом наибольший уровень мутаций наблюдается в ЦНС и мышцах. Со времени появления первой работы, в которой обнаружено увеличение количества делеции мтДНК с возрастом в стареющих тканях человека выявлено более 20 различных типов делеций. Показано накопление с возрастом так называемой "соттоп"-делеции 4977 п.н, расположенной между нуклеотидами 8470 и 13447. Характерно, что в клетках плода данная делеция не обнаружена. Еще одна крупная делеция (7,4 т.п.н. между 8649-м и 16084-м нуклеотидами) обнаруживается при старении различных тканей. При этом, если наряду с фактором старения наблюдается аномалия какого-либо органа, частота делеции увеличивается во много раз: в 240 раз в тканях сердечной мышцы при ее ишемии, в 17 раз в тканях striatum при болезни Паркинсона. На накопление делеций в митохондриальном геноме влияют также средовые факторы: участки кожи одного и того же индивидуума, подвергавшиеся воздействию солнца, накапливали в 30 раз больше мтДНК с делецией 4977 п.н, чем участки, не подвергавшиеся солнечным лучам.

Детальный анализ мтДНК на наличие делеции в 350 кардиомиоцитах, взятых у трех пациентов среднего возраста и четырех старше 100 лет, показал, что в одной из каждых семи клеток 100-летних доноров митохондриальный геном несет значительное количество делегированных молекул (от 2 до 65%). В митохондриях кардиомиоцитов пациентов среднего возраста делеции не найдено.

Подобный подход был использован другой группой исследователей для анализа делеции мтДНК в отдельных клетках скелетных мышц. Уровень мутаций был гораздо выше, чем в случае кардиомиоцитов: в большинстве клеток скелетных мышц обнаружены мтДНК с делециями, значительное количество клеток содержало только делегированные молекулы, во многих случаях в одной клетке встречались мтДНК с различными делециями.

Не только делеции, но и точечные мутации накапливаются в мтДНК в онтогенезе. Общее количество точечных мутаций митохондриального генома в стареющих тканях человека оценивается примерно как одна мутация на молекулу мтДНК. Так, в D-петле и прилегающих к ней транскрипционных промоторах обнаружена зависящая от возраста аккумуляция точечных мутаций. Наиболее характерной мутацией в фибробластах пациентов старше 65 лет была трансверсия T414G, которая обнаруживалась в 50% молекул у мтДНК 57% пожилых больных, но отсутствовала у всех исследованных молодых пациентов. При анализе области D-петли в мтДНК скелетных мышц мутация T414G отсутствовала, зато отмечено накопление у пожилых пациентов (64 - 101 год) двух других точечных мутаций: A189G и Т408А. Ни у одного из обследованных моложе 34 лет данные мутации не выявлялись

Несмотря на обнаружение большого количества точечных мутаций и делеции в мтДНК при старении организма, их связь с функциональными повреждениями клеток и тканей пока остается недоказанной.