Мутации белок-кодирующих генов

Мутации генов комплекса I. Самый крупный из пяти комплексов цепи дыхания - окислительного фосфорилирования комплекс I состоит из 42 белковых субъединиц, семь из которых контролируются мтДНК. Известно уже 10 мутаций генов, практически все они связаны с синдромом Лебера (LHON - Leber heredity optic neuropathy) - наследуемой по материнской линии потерей зрения. При данном заболевании у людей 20 - 30 лет происходит подострая потеря центрального зрения из-за атрофии зрительных нервов и дегенерации ганглиозного слоя клеток ретины.

Описанный Т.Лебером еще в 1871 г. синдром имеет ряд особенностей - неменделевский тип наследования, поражение в основном мужчин (80 -

85%), проявление болезни обычно в молодом возрасте. В дальнейшем было обнаружено, что в 95% случаев причиной заболевания являются три митохондриальные мутации в генах NDl, ND4 и ND6.

Кроме перечисленных мутаций мтДНК у пациентов с LHON обнаружены еще так называемые "вторичные" мутации митохондриального генома: Т4216С, A4917G, G9804A, G9438A, G13708A, G15257AhG15812A. Эти нуклеотидные замены встречаются у больных с LHON гораздо чаще, чем в контрольных группах, и, по мнению некоторых исследователей, усиливают действие первичных мутаций, увеличивая риск проявления заболевания.

LHON- наиболее распространенное митохондриальное генетическое заболевание из всех известных в настоящее время. Частота встречаемости его в британской популяции - 1 на 25000; среди всех внесенных в регистр незрячих Австралии 2% составляют пациенты с LHON. Интересно, что лишь у 50% мужчин и 10% женщин - носителей патогенных мутаций комплекса I в действительности развивается оптическая невропатия и происходит потеря зрения.

Три основные мутации, приводящие к синдрому Лебера, возникали множество раз независимо. В большинстве случаев мутация обнаруживалась в родословных в гомоплазменном состоянии, т.е. все митохондриальные ДНК несли мутантный аллель. Однако 10 - 15% носителей LHON характеризуются гетероплазмией. Вероятно, это может быть одной из причин неполной пенетрантности мутации: при частоте мутантных мтДНК меньше 60% риск потери зрения минимален.

Мутации генов комплекса III. Из 11 белков комплекса III лишь цитохром b кодируется митохондриальной ДНК. К настоящему времени обнаружено 12 патогенных мутаций cyt b гена; все они являются спорадическими, т.е. вновь возникшими, и фенотипически представляют собой миопатии. Локализация мутаций преимущественно в мышечной ткани, возможно, связана с тем, что при возникновении в эмбриогенезе в немышечных тканях они оказываются летальными для плода.

Мутации генов комплекса V. АТФ-синтазный комплекс содержит две митохондриально кодируемые субъединицы. Патогенные мутации были обнаружены пока лишь в одной из них - atp6. Наследуемый по материнской линии синдром Лея - MILS (maternal inherited Leigh syndrome) связан с одной из двух мутаций: T8993G и Т8993С.

В случае первой мутации происходит превращение лейцина в аргинин, в случае второй - в пролин. MILS развивается, если мутантные ДНК составляют более 90% от всех молекул мтДНК (энцефалопатия, мышечная гипотония, атаксия, нистагм, офтальмоплегия, атрофия зрительных нервов и др.). Если аномальные мтДНК, несущие любую из двух мутаций, составляют в клетках от 70 до 90%, развивается совершенно другой синдром - NAPR (невропатия, атаксия, пигментный ретинит). Матери пациентов, несущие менее 70% мутантных мтДНК в клетках крови (вероятно, и мозга), либо бессимптомны, либо проявляющиеся у них симптомы минимальны.

Относительно небольшие различия в количестве мутантных ДНК в общем пуле митохондриальных геномов определяют, будет ли носитель мутации страдать фатальным фенотипом MILS, гораздо менее серьезными аномалиями NAPR или будет фенотипически здоровым.