НОБЕЛЕВСКАЯ ПРЕМИЯ по медицине и физиологии

Нобелевская премия в области медицины и физиологии присуждена за работу со стволовыми клетками и клонированием. Обладателями премии по медицине или физиологии за 2012 год стали Джон Гёрдон (Великобритания) и Синья Яманаки (Япония) за открытие того, что зрелые клетки могут быть перепрограммированы в плюрипотентные (эмбриональные стволовые клетки)

Доктор биологических наук, заведующий лабораторией генетики развития Института цитологии и генетики СО РАН, профессор НГУ Олег СЕРОВ объяснил, за что получили премии англичанин Гёрдон и японец Яманаки.

— Все мы с вами развиваемся из одной единственной оплодотворённой яйцеклетки. Затем из этой клетки, которая начинает делиться, возникает около 220 типов специализированных клеток — клеток печени, нервной ткани, мышечной и так далее. То есть одна яйцеклетка способна давать развитие полному организму через сложные этапы онтогенеза. Встаёт вопрос: а клетки, уже прошедшие дифференцировку и ставшие специализированными, утратили окончательно такое свойство или всё-таки нет? Это один из базовых вопросов в биологии развития. Переформулирую: меняется ли наш геном (совокупность наследственного материала) в процессе нашего развития? Если меняется, то развитие необратимо. Кстати, природа не знает обратного развития ни в одном случае. Гёрден был не первым, кто искал ответы на эти вопросы. Смысл его экспериментов таков: из яйцеклетки убирали её собственное ядро (яйцеклетка, из которой удалено ядро, называется энуклеированной) и вместо него в цитоплазму энуклеированной яйцеклетки помещали ядро специализированных клеток. В частности, фибробластов — клеток, содержащихся в среднем слое кожи, и «нервных клеток» — нейронов. В итоге было доказано, что такая реконструированная яйцеклетка способна при определённых условиях дать полное развитие организму. Первые опыты Гёрдера относятся к 60-м годам, они были проведены им на амфибиях, более поздние опыты — уже на мышах. Этим было доказано, что ядро (а значит, и геном) дифференцированных клеток содержит полную информацию, идентичную той, что содержится в оплодотворённых яйцеклетках. Только нужны условия, чтобы восстановить в такой клетке потенциал, свойственный яйцеклетке. Его заслуга в том, что он показал обратимость специализированных клеток. То есть, если эта клетка фибробласт, то это не значит, что она навсегда приговорена. В природе так и есть, а экспериментатор может придать ей свойства яйцеклетки.

Чтобы объяснить, за что получил премию Яманаки, вспомним другого нобелевского лауреата и тот факт, что в начале нашего развития клетка делится на две, на четыре, на восемь и так далее. Нобелевский лауреат 2007 года биолог Эванс в 80-е годы предложил методику расчленения эмбриона, состоящего из 200—300 клеток, то есть когда клетка поделилась всего 7—8 раз. Он взял определённую часть эмбриона, высадил «в пробирку» и она начала расти. Это были так называемые эмбриональные стволовые клетки. В норме именно из этой небольшой группки в 40—50 клеток мы и развиваемся от начала до конца со всеми нашими органами и тканями, в том числе гаметами (половыми клетками), обеспечивающими нам будущее потомство. Эванс предложил методику их культивирования, и конечно, это был прорыв.

Что сделал Яманака? Анализируя спектры активности генов на ранней стадии их развития, в том числе в эмбриональных стволовых клетках, и сравнивая эти профили генной активности с обычными соматическими дифференцированными клетками (печёночными, мышечными, нейронами), он обнаружил около 50 транскрипционных факторов (белков), которые отличают эмбриональные стволовые клетки от всех других. Дальше, пользуясь генно-инженерным подходом, он провёл эксперимент: транскрипционные факторы клонировал, из 25 факторов сделал «коктейль» и этим «коктейлем» обработал обычную клетку — в его случае фибробласт (клетку кожи). В итоге фибробласты стали превращаться в эмбриональные стволовые клетки и приобрели свойства, характерные для ранней стадии развития. Такие клетки — в отличие от эмбриональных стволовых клеток — были названы IPS-клетки. Важно, что если IPS-клетки, полученные из фибробласта мыши, ввести в ранний эмбрион мыши, то они вырастут, и получится химерное животное, которое в дальнейшем даст потомство. А это прямые доказательства того, что с помощью всего лишь четырёх факторов (их оказалось достаточно) фибробласт приобрёл свойства эмбриональных стволовых клеток. Произошло полное перепрограммирование. Яманака подтвердил вывод Гёрдана о том, что в процессе развития у ряда клеток геном остаётся неизменным и при определённых условиях — при переносе ядра в цитоплазму энуклеированной яйцеклетки либо при воздействии внешней экспрессии транскрипционных факторов — эти клетки восстанавливают свой потенциал. На прошлой неделе появилась статья других японских учёных о том, что из фибробластов из хвоста мыши, обработанных теми же факторами, были получены IPS-клетки, из них культивированы яйцеклетки, которые удалось оплодотворить, трансплантировать натуральным мышам и получить рождение мышей! Осмыслите! Это ведь чудо — из хвоста мыши получено потомство.

Используя IPS-клетки, в перспективе можно будет решить такую важную проблему, как иммуносовместимость: мы не всегда можем пересадить орган от человека к человеку, потому что он отторгнется. Другое дело, если взять у вас же с плеча кусочек кожи и получить ваши собственные IPS-клетки, вернув им состояние, в котором они пребывали на 4-й день зачатия. Сейчас все усилия учёных направлены на то, чтобы научиться дифференцировать эти клетки и создать регенерационную и репаративную медицину, то есть «выращивать» человеку своего рода запчасти. На уровне клеток это уже возможно, органы выращивать — пока нет, но к этому всё идёт. В этом же научном направлении работает и наша лаборатория.

Американцы Рэнди Шэкман и Джеймс Ротман, а также американец немецкого происхождения Томас Зюдоф стали лауреатами Нобелевской премии по медицине за открытие механизмов внутриклеточной коммуникации, способов транспортировки гормонов, ферментов и других веществ.

Исследование «механизмов регуляции везикулярного транспорта», именно так по-научному звучит открытие, объяснило механизм работы везикул - микроскопических органоидов, в которых транспортируются молекулы разных веществ. Этот процесс является ключевым для обмена информацией как внутри клетки, так и между клетками. Он управляет хаосом внутри клеток и понимание как это делается поможет ученым эффективнее бороться с различными заболеваниями, такими как диабет и иммунными отклонениями. «Представьте транспортную сеть на сотни километров улиц, по каждой двигаются тысячи людей. Как предсказать, кто из них выйдет на остановке или сядет в автобус, а может зайдет в метро? Ученые, которые получили премию в этом году, смогли это сделать», - говорится в заявлении Нобелевского комитета.

Уже сейчас открытие позволит ученым диагностировать тяжелые формы эпилепсии и иммунную недостаточность у младенцев. В будущем медики надеются создать на этой базе лекарство против эпилепсии, диабета и проблем с метаболизмом.

В 1970-х годах профессор Шэкман открыл гены, которые отвечали за везикулярную транспортировку. В 1980-х годах профессором Ротманом были открыты белковые комплексы, которые делали возможным проникновение везикул сквозь клеточные мембраны именно тех клеток, которым предназначались вещества. В 1990-х года доктор Зюдоф узнал, как именно везикулы определяют объем вещества, который нужно выпустить в клетке.

Профессор Ротман в интервью признался, что совсем недавно потерял гранты на исследование и лишился финансирования, но теперь он надеется, что Нобелевская премия позволит найти ему новых спонсоров и продолжить исследования.

Доктора Зюдоф из Стэнфордского университета новость о получении премии застала дома - он отсыпался после поездки в Германию и когда услышал, как на другом конце провода по телефону его поздравляет председатель нобелевского комитета, он только и мог вымолвить: «О Боже». Зюдоф говорит, что премия стала признанием многолетних трудов его самого и его команды. «Я тут же позвонил моему лаборанту и сказал, что иду в магазин за бутылками с шампанским - мы будем отмечать победу прямо в лаборатории, где все и случилось», - рассказывает он.

Джон О’Киф в 1971 году впервые описал нервные клетки в гиппокампе, реагирующие на положение животного в пространстве. Похожие данные получали многие исследователи, но такой интерпретации изменений активности нейронов у животных в свободном поведении не давали. Большинство ученых не очень поверили гипотезе о наличии клеток, специфически кодирующих положение животного в пространстве, и были предложены альтернативные интерпретации его данных. К 90-м годам результаты и интерпретации О’Кифа вошли в учебники, он активно развивал исследования, посвященные фундаментальным принципам определения положения тела животного в пространстве.

Супруги Мозер фактически были учениками Джона в 90-е годы, позже переехали в Норвегию и впервые в 2005 году опубликовали работу, описывающую в соседней с гиппокампом области (энторинальной коре) нервные клетки, реагирующие как будто бы на пересечение узлов воображаемой пространственной решетки, то есть на прохождение при движении четко определенных расстояний в определенном направлении. Вместе с описанием нейронов, кодирующих положение головы, расстояние до стенки и др., фактически появилось описание принципов кодирования координат положения тела. Важно отметить, что эти исследования носили и носят чисто фундаментальный характер.

В целом, используя их открытия, к настоящему времени описаны, хотя и не полностью, принципы ориентации животных и человека в окружающей среде. Полученные ими данные о механизмах работы мозга полностью относятся именно к фундаментальной науке, но описанные ими принципы кодирования информации, используемые мозгом, могут быть использованы и при создании нейрокомпьютеров, и при коррекции патологии движений у человека.

Джон о’Киф, Май-Бритт и Эдвард Мозер изучали то, как мозг кодирует ориентацию в пространстве. Джон о’Киф открыл нейроны в части мозга под названием гиппокамп, по активации которых можно определить, где в пространстве, в какой части коробки или лабиринта находится мышь или о какой части коробки или лабиринта она думает в данный момент, если она не бегает, а, например, спит. Май-Бритт и Эдвард Мозер составили карту активации нейронов гиппокампа в зависимости от того, по какой траектории мышь движется через лабиринт или просто в пространстве. Основной смысл этого открытия в результате заключается в том, что ученые поняли, как пространственная информация кодируется в мозге.

Чем знаменательно это открытие? Всем интересно, как работает мозг, как информация из окружающего мира кодируется и обрабатывается в нашем мозге и как мозг справляется с громадным потоком информации, который в него поступает каждую секунду. Открытие этих ученых показывает, как определенный тип информации — пространственная информация — действительно закодирован. Таким образом, это один из примеров работы мозга. Естественно, если мы говорим о другой информации — обонятельной или зрительной, — то там работают другие нейроны, и все строится на других принципах. Но тем не менее это показывает, как ученые могут раскрыть одну из тайн мозга.

Есть два направления дальнейших исследований. С одной стороны, несмотря на то, что в человеческом мозге, скорее всего, используются те же принципы обработки пространственной информации, что и в мозге мышей, было бы интересно посмотреть на особенности человеческого мозга в этом аспекте. С другой стороны, пространственная информация — это не единственный тип информации, который получает наш мозг. Есть громадное количество других стимулов. Естественно, задача ученых в будущем — раскодировать механизмы, которые мозг использует для обработки других типов информации, а потом собрать это воедино, чтобы понять, как работает мозг в целом.