Стадий канцерогенеза.

Различают 3 стадий канцерогенеза:

1) Инициация опухоли – повреждение протоонкогенов. На данной стадий его полное превращение в опухолевую подавляется антионкогенами и контактным торможением.

2) Промоция опухоли – повреждение и антионкогенов, как следствие размножение опухолевых клеток, который может длиться годами

3) Прогрессия опухоли- инвазирование, метастазирование, одним словом превращение доброкачественной опухоли в злокачественную.

Фармакогенетика.

Каждый человек обладает особенностями генетического материала, вследствие чего это обуславливает различных характер ответа у различных групп людей на одни и те же лекарства бывает различной. Изучением причин различного характера ответа вследствие наследственной обусловленности является предметом фармакогенетики.Характер взаимодействия лекарства и организма между собой зависит от множества причин таких как, срок годности лекарственного препарата, болезни органов обезвреживания(печень) и выделения(почки, мочеточники, мочевой пузырь). Но фармакогенетика изучает только те типичные, либо атипичные реакции организма, связанные с наследственностью, а не с патологическим состоянием организма(то есть предполагает полное здоровье организма).

Наследственная индивидуальная чувствительность к лекарственным препаратам определяется двумя основными критериями:

1) Фармакокинетика- это скорость усвоения, распределения, метаболизма(биотрансформации) лекарственного препарата и её выделение. Все перечисленные этапы находятся под контролем соответствующих генов или гена. И от того насколько данные гены активны зависит насколько успешен проидет этап метаболизма лекарственного вещества и проидёт ли он вообще.

2) Фармакодинамика- изучает локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных средств, силу и длительность их действия.

Согласно этим критериям различают 3 типа метаболизаторов(люди, принимающие лекарства):

1) Экстенсивные метаболизаторы- это люди с нормальной скоростью метаболизма рассматриваемых лекарственных средств. К этому типу относится как правило большая часть населения планеты.

2) Медленные метаболизаторы- это лица с сниженной скоростью метаболизма рассматриваемых лекарственных препаратов. У них вследствие низкой скорости метаболизма лекарство накапливается в организме и приводит к появлению нежелательных побочных реакции.

3) Быстрые метаболизаторы- лица с ускоренной скоростью метаболизма рассматриваемых лекарственных средств. Таким метаболизатором необходимо давать дозу выше, чем остальным, так как быстрый метаболизм не позволяет в полной мере подвергнуть лекарство переработке, вследствие чего тот не проявляет свой лекарственный эффект.

Атипичные реакции в случаях с быстрыми или медленными метаболизаторами можно обьяснить 2 случаями:

1) Либо дефектом ферментных систем, отвечающих за переработку лекарства

2) Либо наследственной болезнью

Дефект ферментных систем, отвечающих за переработку лекарства:

Основные типы осложнений лекарственной терапии, приводящие к атипичным реакциям могут быть:

1) Повышенная чувствительность- из-за медленного метаболизма лекарственного препарата при введении нормальной дозы у большинства людей, у этих индивидумов наблюдаются случаи передозировки.

2) Полная толерантность- нереагируемость, как будто лекарства и не было и введено.

3) Парадоксальная реакция на лекарство, включающая совсем другие типы осложнений, чем это следовало бы ожидать, исходя из механизмов действия лекарства.

Примером повышенной чувствительностик лекарственному препарату является реакция некоторых индивидумов на лекарственный препарат изониазид- лекарственный препарат против туберкулеза. При его поступлений в норме в течение 2 часов этот препарат метаболизируется путём ацетилирования N- ацетилтрансферазой.Но если в гене, отвечающем за синтез N- ацетилтрансферазыпроизошла мутация, вследствие которого его вырабатывается мало, то изониазид ацетилируется дольше за 6- 8 часов. За это время он успевает оказать своё токсическое действие. Наследуется ген по аутосоно- рецессивному типу(то есть аа будет страдать, а АА и Аа- норма.)

Примером полной толерантности является случаи заболевания рахитом(искревление костей), когда витамин D во время образования первичной мочи не может всосаться обратно в кровь. Заболевание называется витамин D-резистентным рахитом, или гипофосфатемией.

Примером парадоксальной реакции применение в хирургии для мышечной релаксации дитилина. В норме этот препарат, действующий по типу яда кураре (остановка дыхания), быстро разлагается сывороточной холинэстеразой. Если холинэстераза атипичная из-за мутации в соответствующем гене, то у лиц с таким неактивным ферментом при введении дитилина происходит остановка дыхания на 1 ч. Больных можно спасти только искусственной вентиляцией лёгких в течение этого периода.

Еще один пример- гемолиз эритроцитов у носителей «безобидной» мутации в гене глюкозо-6-фосфат-дегидгогеназы (Г-6-ФД) при приёме сульфаниламидов, примахина и других лекарств (до 40 наименований). Носителями такого генетического дефекта являются не менее 200 млн. человек. Г-6-ФД участвует в процессе восстановления глутатиона. Восстановленный глутатион в свою очередь защищает мембраны эритроцитов от окисления. Обычно такие больные не выявляются до приема ими лекарственных средств, так как хоть и активность Г-6-ФД у них снижена, но все-таки хватает. А при приеме например противомалярийного препарата примахина Г-6-ФД оказываются разрушенными и как следствие наступает гемолитический криз(массовое разрушение эритроцитов).

Атипичные реакции на лекарственные препараты при наследственных болезнях.

Некоторые наследственные заболевания обмена веществ приводят к необычной чувствительности к различным лекарственным средствам. Среди этих заболеванийтакие как врожденные метгемоглобинемии и др. При врожденной метгемоглобинии( метгемоглобин- это прочное соединение трехвалентного железа с кислородом, в то время как у оксигемоглобина- соединение двухвалентного железа с кислородом вследствие чего тот может отдать кислород) некоторые лекарственные препараты могут вызвать переход двухвалентного железа в трехвалентное. Например, нитроглицерин, сульфаниламиды, хлорамфеникол, антипирин и т.д. Такой переход возможен при дефекте фермента метгемоглобинредуктазы, которая препятствует этому превращению.

Чтобы не допустить смерти больного на данный момент существуют специальные фармакогенетические тесты- эксперименты с ДНК пациента для проверки на определенные лекарства. Благодаря нему врач может подойти персонилизованно к каждому пациенту. В настоящее время около 50% из всех применяемых в клинической практике препаратов уже «имеют» генетическую информацию, т. е. проведены исследования ассоциаций между полиморфизмами тех или иных генов и фармакологическим ответом на лекарство (развитие непредвиденных реакций, или неэффективность, или, наоборот, высокая эффективность). Уже сейчас пациенты некоторых стран имеют фармакогенетические паспорты, опираясь на которые врач может назначать соответствующие лекарства.

Эпигенетика.

Геном человека состоит из огромного количества генов, но несмотря на это человечество сумело обнаружить и обнаруживает все новые гены. Наукой, занимающейся изучением генома человека являетсягеномика.

Геномика подразделяется на:

1) Структурную- её задача состоит в изучении последовательности нуклеотидов в геномах, определяет строение и границы генов, межгенных участков и других структурных генетических элементов.

2) Функциональную- разузнает функции каждого гена

3) Сравнительная- сравнивает строение и функции, сходство и отличия генов друг от друга.

4) Медицинскую-решает прикладные вопросы клинической и профилактической медицины на основе знания генома человека.

Однако, несмотря на все достижения науки, остаётся неясным вопрос о молекулярных механизмах экспрессии генов. Каким образом в нервной клетке активируются одни группы генов, в эпителиальной- другие, в мышечной- третьи с подавлением других? Активация одних и подавление других приводит к синтезу различных структурных и регуляторных белков, обуславливающие её специфическую форму, размер и функции. Изучением механизмов контроля активности генов во времени и пространстве в процессе развития занимается наука эпигенетика.Эпигенетика- это молодое направление современной науки и изучает закономерности изменения экспрессии генов или фенотипа клетки, вызванных механизмами, не затрагивающими изменение последовательности ДНК и в этом состоит её отличие от генетики. Также если, например генетические изменения(мутации) стойко передаются на протяжении всех последующих поколений, то эпигенетические изменения проявляются только в пределах 1 поколения и обратимы.

Эпигенетическая регуляция генов осуществляется на уровне ДНК, гистонов и других белков, РНК.

Всего известно на данный момент 3 механизма регуляции:

Метилирование ДНК

При этом процессе к ДНК в последовательностях СрG(цитозин фосфат и гуанин, соединенные в одной цепи) метильной группы(СН3) к цитозину. Осуществляется данный процесс благодаря ферменту ДНК- метилтрансферазе(DNMT).Я не знаю, что произошло с моим ноутбуком, но для просмотра кратинки, тыкните на черное внизу и нажмите на зеленую точку, ответственную за поворот рисунка и удерживайте её. Суть данного процесса состоит в том, что этот участок ДНК, в котором произошло метилирование оказывается навсегда молчащим и экспрессия находящихся здесь генов оказывается невозможной. Таким образом в нервных клетках, например, не соуществляется экспрессия гена, ответсвтвенного за синтез актина, миозина мышц или пищеварительных ферментов(амилаза, трипсин и др.)

Но как передается схема метилирования ДНК от материнской клетки дочерним клеткам? Каким образом может быть сохранена модель метилирования ДНК при ее репликации?

Механизм показан на рисунке ниже. Когда половинки двойной спирали ДНК разделяются, каждая из них копируется по принципу комплементарности оснований. После разделения двойной спирали родительской ДНК на этапе 1 и репликации обеих цепочек ДНК на этапе 2 новые цепочки «проверяются» ферментом ДНК -метилтрансферазой DNMT может определить, что метиловая группа на каком-либо цитозиновом участке(СрG) одной цепочки молекулы ДНК не соответствует только что синтезированной цепочке. Тогда DNMT присоединяет метиловую группу на новую цепочку (этап 3). Это происходит только в тех случаях, когда основания Ц и Г стоят друг за другом. Благодаря этому процессу обеспечивается сохранение модели метилирования ДНК при ее репликации и делении клетки.DNMT способен определить, метилирован ли мотив CpG только на одной цепочке. Когда DNMT обнаруживает этот дисбаланс, он восстанавливает «пропущенное» метилирование на только что скопированной цепочке.

Чтобы увидеть рисунок сделайте пожалуйста то же самое.