Метаболизм ксенобиотиков

Превращение и накопление ксенобиотиков в организме чело­века представлено на рисунке 8. Несмотря на многообразие ксенобиотиков, механизм их воздействия на клеточном уровне одинаков. Прежде всего, они оказывают мутагенный или генотоксический эффект, в результате которого в организме человека возникают мутации в половых и соматических клетках, приводящие к развитию наследственных болезней, либо соматических заболеваний, которые не наследуются.

Ферментопатический эффект ксенобиотиков связан с повреждением ферментов тканевого дыхания, биоэнергетики, детоксикации и антиоксидантной защиты, что приводит к развитию патологических реакций.

В основе мембранопатологического действия лежит повреждение мембранных рецепторов нейромедиаторов, гормонов и других сигнальных молекул межклеточного взаимодействия, нарушение структуры мембран клеток, митохондрий и лизосом.

При метаболических нарушениях ксенобиотики связываются с клеточными рецепторами, медиаторами, гормонами, что приводит к снижению синтеза белков, нарушению окислительно-восстановительных процессов и метаболизма жирных или аминокислот.

Многие ксенобиотики могут вызывать иммунологическую сенсибилизацию организма и делать его более чувствительным к другим веществам, становиться причиной разнообразных аллергических состояний.

Рис.8. Превращение и накопление ксенобиотиков в организме человека (В.В. Маркина, 2006)

При поступлении небольших количеств ксенобиотиков в орга­низм ихдетоксикация осуществляется обычными путями – с по­мощью ферментативных и неферментативных превращений. Веду­щую роль в ферментативных превращениях играют две фазы детоксикации:

I фаза детоксикации происходит как окисление (реже восстановление) молекул ксенобиотиков, либо путем их гидролиза (фермен­ты локализуются в гладкой эндоплазматической сети печени) и осуществляется ферментами семейства цитохрома P-450. В ходе этой фазы возможно образование как биологически неактивных метаболитов, так и химически реактивных электрофильных соединений, бо­лее токсичных и даже обладающих канцерогенным действием (Д.В. Парк, 1973). Вступая в ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и другими структурами, они могут оказывать также цитотоксическое и мутагенное действие.

Интенсивность метаболизма ксенобиотиков – субстратов изофермента цитохрома P-450 выше у женщин, чем у мужчин (Hunt C.M. et al., 1992; Harris R.Z. et al., 2003).

Таким образом, активация ферментов I фазы детоксикации

ü не всегда связана с уменьшением действия токсического эффекта на организм.

ü превращение молекул в I фазе биотрансформации усиливает их полярность и уменьшает способность растворяться в липидах, что способствует выделению уже на этом этапе некоторых ксенобиотиков с мочой.

Витамины и минералы оказывают существенное влияние на функционирование цитохрома P-450. Дефицит витаминов A, E, C, PP, B₂, фолиевой кислоты приводит к снижению активности цитохром-P-450-зависимой системы и, следовательно, к снижению детоксицирующей функции тканей и органов, прежде всего печени. Важным фактором, снижающим активность цитохрома P-450, является голодание. У лиц пожилого и старческого возраста биотрансформация ксенобиотиков значительно угнетена. Это связано, прежде всего, с уменьшением массы печени на 17-35% и снижением печеночного кровотока на 21-50% Содержание цитохрома P-450 и его активность также снижается при развитии бактериальных и вирусных инфекций.

Для поддержания активности I фазы метаболизма ксенобиотиков имеет значение содержания в организме железа, магния, цистеина. Существует целая группа биологически активных веществ продуктов питания, индуцирующих активность цитохрома P-450, которые следует употреблять в пищу: изоцианаты и индолы (капуста, репа, брюква, редька, хрен); сульфиды, ди-, полисульфиды (чеснок, лук); катехины (чай, кофе, красное вино); биофлавоноиды (фрукты, овощи); терпеноиды (специи, фрукты, овощи). Важную роль в индуцировании цитохрома P-450 играют пряности и травы (лавр, розмарин, хмель, зверобой). Необходимо употреблять белковую пищу, содержащую глутатион, глицин (Т.Л. Пилат, Л.П. Кузьмина, Н.И. Измерова, 2012).

II фаза метаболизма – конъюгирование(ферменты локализуются в шероховатой эндоплазматической сети). Основной функцией ферментов этой фазы является повышение гидрофильности соединений. Наиболее значимые ферменты относятся к классу трансфераз (глутатионтрансферазы, УДФ-глюкуронилтранферазы, ацетилтранферазы и другие). Повышение их активности защищает организм от химических канцерогенов и токсического воздействия электрофильных метаболитов.

Детоксикация имеет место и в нормальных условиях, но играет подчиненную роль. В случае проникновения в организм большого количества ксенобиотиков этих детоксикационных процессов ока­зывается недостаточно. Системы детоксикации в таком случае должны в короткие сроки перестроиться для включения ком­пенсационных механизмов. Особое значение приобретает при этом не только активация энергетических систем, но и усиленная экспрессия генов в сторону избирательного синтеза тех изоформ фер­ментов, которые соответствуют структуре ксенобиотиков. Большое значение имеет и осуществление принципа дублирования функций. Он может проявляться по-разному:

ü в способности эндогенных конъюгирующих веществ взаимно заменять друг друга. В частности, такие вещества, как фенол и аце­тон, метаболиты нафталина, могут вступать в реакции конъюгации с глюкуронидами, сульфитами, глютатионом, а толуол и ксилол, помимо перечисленных агентов, еще и с глицином. Реакции конъюгации обычно локализуются на эндоплазматической сети, а также в цитоплазме, митохондриях и лизосомах, т.е. внутриклеточное рас­пределение этой функции при необходимости может меняться и расширяться. Так, конъюгация с глютатионом возможна и на эндоплазматической сети, и в цитоплазме, а метилирование еще и в лизосомах (Д.С. Саркисов, 1987);

ü при детоксикации водорастворимых ксенобиотиков, не вступа­ющих в реакции конъюгации. Это достигается наличием несколь­ких путей биотрансформации. В нормальных условиях может использоваться основной путь, а в экстремальных – включаться дополнительные пути.

Во II фазе метаболизма ксенобиотиков важная роль принадлежит активации антирадикальной и антиперекисной защиты организма. В процессе биотрансформации ксенобиотиков образуются супероксидные анионы, перекись водорода, органические перекиси и т.д., которые обусловливают побочное действие ксенобиотиков (от нарушения проницаемости мембран до гибели клеток). Устранение этих эффектов производится системой антиоксидантов (соединений, предотвращающих образование свободных радикалов или обрывающих цепи свободнорадикального окисления). Ведущую роль в ней играют ферменты супероксиддисмутаза, каталаза и другие. Имеются и неферментативные антиоксидантные системы. Это липидорастворимые соединения: витамины А, Е, С, аминокислоты (цистеин, метионин, аргинин, гистидин), мочевая кислота, глютатион. Основным источником антиоксидантов в организме является пища.

В организме взрослого человека различным ток­сическим воздействиям противопоставлены системы детоксикации в виде групп ферментов, активность которых в наибольшей степени выражена на уровне барьерных тканей. Однако в разные периоды онтоге­неза активность этих ферментов различна. Так эмбрион и плод практически лишены собственной ак­тивности ферментов детоксикации – группа цитохрома Р-450. Лишь к моменту рождения их активность достигает половины от взрослого уров­ня, а полная активность осуществляется не раньше, чем через 2 месяца после рождения. Поэтому любые ксенобиотики, попадающие в организм плода трансплацентарно (все вещества, имеющие молекулярную массу меньше 1000), могут подвергаться детоксика­ции только за счет ферментов матери, у которой их активность снижена из-за высокого уровня эстроге­нов. Опасность многих ксенобиотиков состоит ещё и в том, что они могут искажать синтез ферментов. Так, вместо цитохрома Р-450 может синтезироваться фермент цитохром Р-448, усиливающий синтез веществ, обладающих выраженными мутагенными и канцерогенными свойствами.

Пути выведения ксенобиотиков из организма человека представлены на рисунке 9.

Рис.9. Пути выведения ксенобиотиков из организма человека (В.В. Маркина, 2006)

Выведение токсических веществ и их метаболитов из организма происходит в основном через кишечник и почки. Через кишечник удаляются вещества не всосавшиеся в кровь при алиментарном поступлении, выделенные из печени с желчью и поступившие в кишечник через его стенки. При этом ведущее значение имеет выделительная функция печени. В печени метаболизируется около ⅔ всех поступающих в организм ксенобиотиков. Метаболизм ксенобиотиков способствует превращению жирорастроримых веществ в водорастворимые, способные к выведению из организма. Через почки выводятся растворимые в воде соединения, в том числе те, которые стали растворимыми в процессе своей биотрансформации.

Степень влияния ксенобиотиков на человеческий организм находится в тесной взаимосвязи с такими факторами окружающей среды, как температура и влажность воздуха, шум, вибрация, различного рода излучения и многое другое. Такое воздействие называется сочетанным. При сочетанном воздействии нескольких химических факторов могут наблюдаться ряд эффектов:

ü независимое действие веществ;

ü взаимное ослабление;

ü взаимное усиление (синергизм).

Так, при одновременном воздействии вредных веществ и высокой температуры возможно усиление токсического эффекта за счет ускорения многих биохимических процессов, изменения тер­морегуляции, потери воды при усиленном потоотделении. Учащение дыхания и усиление кровообращения при этом ведут к увеличению посту­пления ксенобиотиков в организм через органы дыхания. Расширение сосудов кожи и слизистых повышает скорость всасывания токсичных веществ через кожу и дыхательные пути. Кроме того, высокая температура воздуха увеличива­ет летучесть различных вредных веществ и тем самым повышает их концентра­ции в воздухе.

При повышенной влажности воздуха возможно изменение агрегатного состояния некоторых ксенобиотиков: растворе­ние газов и образование мельчайших капелек кислот и щелочей, что способствуют возрастанию раздражающего действия.

Повышенное атмосферное давление усиливает действие на организм неблагоприятных факторов окружающей среды, так как происходит усиленное поступления вредного вещества в организм в связи с ростом парциального давления газов и паров в альвеолярном воздухе и ускоренным переходом их в кровь; а также вследствие изменения многих физиологических функций, в первую очередь, дыхания, кровообращения, состояния центральной нервной системы и ана­лизаторов.

Шум может усиливать токсическое действие ок­сида углерода, стирола, нефтяных газов, аэрозоля борной кисло­ты. Совместное воздействие оксидов азота, формальдегида и городского шума вызывало у детей более выраженный негативный эффект по ряду физиологи­ческих показателей.

Кремниевые пыли, оксид углерода и некоторые другие вещества оказывают более выраженный эффект при совместном с вибрацией воздействии.

Совместное действие диоксида серы, оксида углерода и электромагнитных полей уменьшает систолический объем кровообращения; сернистого газа, окисей углерода и азота вместе с электромагнитным полем ухудшает функ­цию внешнего дыхания; окись углерода и электромагнитное поле так же, как сероуглерод и шум, способствуют увеличению числа людей с пониженной работоспособностью.

Установлено, что гипоксия независимо от механизма ее развития является сильнейшим раздражителем нейрогуморальных регулирующих систем, включающих мобилизацию энергетических и структурных ресурсов организма, в частности, внутриклеточного энергетического аппарата, системы транспорта кислорода, ускорение диссоциации оксигемоглобина и др. (Пилат Т.Л., Кузьмина Л.П., Измерова Н.И., 2012).

Однако при длительном дефиците кислорода компенсаторные механизмы истощаются и включается ряд патогенных факторов гипоксии, и прежде всего гиперактивация перекисного окисления липидов, изменение работы системы транспорта Са²⁺ с накоплением его в цитоплазме клетки, дефицит АТФ (Хватова Е.М., 1975; Меерсон Ф.З., Абрикалиев Н.И., 1981; Безрукавникова Л.М., Гончаров И.А., 1990).

Применение наночастиц в медицине и их влияние на организм человека

Впервые термин «нанотехнология» применил Норио Танигучи, инженер из Токийского университета, в 1974 г. в статье, которая посвящалась обработке материалов. Сегодня нанотехнологии являются одной из наиболее интенсивно развивающихся областей науки и занимают лидирующие позиции в химии, биологии и медицине. Наиболее активные научные исследования в этом направлении проводятся в США и Японии. Начинают использование нанотехнологий и в России.

Под наномедициной на сегодняшний день понимают применение нанотехнологий в диагностике и лечении заболеваний. Развитие этой отрасли тесно связано с интенсивным развитием геномики и протеомики.

Наночастицы (от греческого nanos – «карлик»), величина которых составляет от долей нанометра до сотен нанометров, применяются для молекулярной диагностики различных заболеваний, направленной доставки лекарственных препаратов и генетических конструкций в поврежденные ткани, а также избирательного уничтожения патологических тканевых образований и даже отдельных измененных клеток.

Известно, что в зависимости от размера наночастицы способны приобретать разные функции. Это связано с тем, что при переходе от микро- к наноразмерам у большинства материалов появляются новые химические свойства. Уникальная особенность наночастиц состоит в их крайне развитой (по сравнению с традиционными материалами) поверхности, высокой химической реакционной способности и каталитической активности, легком перемещении в потоке воздуха или жидкости и т.д.).

Под «нанолекарствами» понимают наноразмерный (1-100 нм) переносчик, содержащий инкапсулированное, диспергированное, адсорбированное или конъюгированное лекарственное вещество (Коо et al., 2005). Такая система позволяет преодолеть проблемы, связанные с низкой растворимостью и всасываемостью медицинских препаратов.

Основные классы наночастиц и особенности их использования в биологии и медицине (Е. В. Шляхто, 2009) представлены в таблице 7:

Таблица 7.

Особенности использования наночастиц в медицине:

Однако на сегодняшний день недостаточно данных, касающихся влияния наноматериалов и на здоровье человека и окружающую среду. Некоторые наночастицы могут оказывать токсическое действие на клетки различных тканей (V.L.Colvin, 2003; P.H.M. Hoet, 2004; G.Oberdorster, E.Oberdorster, J.Oberdorster, 2005). Предполагается, что их высокая проникающая способность повышает потенциальную опасность по сравнению макроскопическими материалами. Так, цитотоксичность частиц титана резко увеличивается по мере уменьшения из размера (Y.Sato, A.Yokoyama, K.Shibata et al., 2005).

Токсичность наночастиц определяется (I. Fenoglio, M. Tomatis, D. Lison, 2006):

ü их формой;

ü появлением новых функциональных групп на их поверхности, что обуславливает различную химическую реакционную способность;

ü временем жизни в организме, определяемым низкой растворимостью или медленным выведением.

К сожалению, информация, касающаяся потенциальных опасностей, связанных с введением животным наночастиц разного происхождения, является недостаточной и противоречивой. Предварительные результаты по использованию фуллеренов свидетельствуют о возможности развития аллергических реакций в организме. Некоторые фуллерены могут разрушать ткани мозга. Вдыхание наночастиц полистирола не только вызывает воспаление легочной ткани, но также провоцирует тромбоз кровеносных сосудов (Ю.М. Евдокимов, 2008). Определенные опасения в плане биосовместимости и безопасности дендримеров вызывают данные о разрушении клеточных мембран положительно заряженными дендримерами (Mecke et al., 2004).

В 2004 г. Лондонское королевское общество и Королевская инженерная академия провели исследование роли нанотехнологий в современном обществе. В полученных результатах эксперты рекомендуют относиться к применению наночастиц с осторожностью, проверять их безопасность, подвергать коммерческие продукты научной экспертизе, подробно информировать потребителя и т.д. В 2005 г. Совет по научной политике Агентства по охране окружающей среды (США) опубликовал Белую книгу, в которой сообщается об опасности применения нанотехнологий. Наночастицы могут накапливаться в воздухе, почве и сточных водах, оказывая влияния на экологические цепи в живой природе. Наночастицы могут разрушаться под действием света и химических веществ, а также при контактах с микроорганизмами, но и эти процессы плохо изучены. Наноматериалы легко вступают в химические превращения и способны образовывать соединения с ранее неизвестными свойствами. Это обстоятельство заставляет уделять дополнительное внимание рискам, связанным с наночастицами (Ю.М. Евдокимов, 2008). Так, фармацевтическая корпорация Novartis, концерн Ciba после анализа данных по безопасности различных наноносителей приняли решение сосредоточиться на разработке лекарственных препаратов с расщепляемыми системами доставки, поскольку безопасность стабильных наночастиц вызывает сомнения и нужны дополнительные исследования для ее подтверждения (Feiertag A., 2007).

Многие российские ученые также высказывают опасения по поводу безопасности использования наночастиц. Необходимо проведение широкомасштабных исследований по выяснению опасностей и рисков, связанных с загрязнением наночастицами среды обитания. В 2007 г. Президент РФ В.В. Путин подписал указ о создании корпорации «Нанотехнология», что способствовало реализации программы нанотехнологических исследований в России.

Основная литература

1. Гора Е.П. Экология человека : учеб. пособие / Е.П. Гора. – Москва : Дрофа, 2007. – 544 с.

2. Жидкокристаллические дисперсии и наноконструкции ДНК / под ред. Ю.М. Евдокимова. – Москва : Радиотехника, 2008. – 296 с.

3. Маринченко А.В. Экология: учебное пособие / А.В. Маринченко. – Москва : Дашков и К^о, 2009. – 328 с.

4. Нанотехнологии в биологии и медицине / под ред. Е.В. Шляхто. –Санкт-Петербург , 2009. – С. 320.

5. Простаков Н.И. Экология и среда жизни: факторы среды и методы исследования: учеб. пособие / Н.И. Простаков, О.Г. Солодовникова. – Воронеж: Изд-во ВГУ, 2008. – 101 с.

6. Прохоров Б.Б. Экология человека / Б.Б. Прохоров. – Москва : Академия, 2003. – 320 с.

7. Руководство к практическим занятиям по биологии: учебник / под ред. В.В. Маркиной. – Москва: Медицина, 2006. – 392 с.

8. Руководство по биологии для студентов факультетов высшего сестринского образования для медицинских вузов / под ред. А.Н. Пашкова. – Воронеж : Квадрат, 2008. – 370 с.

9. Экология человека: учебник / под ред. А.И. Григорьева – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 240 с.

Дополнительная литература

1. Агаджанян Н.А. Экология человека. Избранные лекции / Н.А. Агаджанян, В.И. Торшин. – Москва : КРУК, 1994. – 256 с.

2. Акимова Т.А. Экология / Т.А. Акимова, В.В. Хаскин. – Москва : ЮНИТИ, 1998. – 455 с.

3. Безрукавникова Л.М. Влияние комплекса витаминов на организм полировщиков металлоизделий / Л.М. Безрукавникова, И.А. Гончаров // Тезисы докладов 9 Всесоюзной конференции по физиологии труда. – Москва, 1990. – С. 26-28.

4. Бродский А.К. Краткий курс общей экологии: учебное пособие / А.К. Бродский. – Санкт-Петербург : Изд-во Петербургского университета, 1992. – 152 с.

5. Вялов А.М. Клинико-гигиенические и экспериментальные данные о действии магнитных полей в условиях производства / A.M. Вялов // Влияние магнитных полей на биологические объекты. – Москва : Наука, 1971. – С.165-177.

6. Диагностика сенсибилизации к формальдегиду / Н.В. Зайцева [и др.] // Гигиена и санитария. –№6. – 2000. – С. 44-46.

7. Доклад о санитарно-эпидемиологической обстановке в г. Воронеже в 2008 году. – Воронеж : Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Воронежской области. – Воронеж, 2009. – 92 с.

8. Доклад о санитарно-эпидемиологической обстановке в г. Воронеже в 2009 году. – Воронеж : Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Воронежской области, 2009. – 97 с.

9. Доклад о санитарно-эпидемиологической обстановке в г. Воронеже в 2010 году. – Воронеж : Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Воронежской области, 2011. – 88 с.

10. Доклад о свинцовом загрязнении окружающей среды Российской Федерации и его влиянии на здоровье населения (Белая книга) / под ред. В.В. Снакина. – Москва : РЭФИА, 1997. – 233 с.

11. Доклад о состоянии окружающей среды на территории Воронежской области в 2011 году / под общ. ред. Н.В. Стороженко. – Воронеж: Управление по экологии и природопользованию Воронежской области, 2012. –129 с.

12. Евдокимов Ю.М. Несколько замечаний по поводу нанотехнологий / Ю.М. Евдокимов // Экономические стратегии. – 2008.– №7. – С. 56-61.

13. Евменова А.В. Современное состояние и проектные решения по развитию системы озеленения города Воронежа / А.В. Евменова // Лесной вестник. – 2010. – Вып. 3. – С.182-192.

14. Жидко Е.А. Мониторинг проблемных ситуаций в окружающей среде города Воронежа / Е.А. Жидко // Актуальные вопросы экологии: материалы 7 Межрегиональной научно-практической конференции, 24 мая 2012 года. – Воронеж, 2012. – С. 28-32.

15. Казначеев В.П. Очерки теории и практики экологии человека / В.П. Казначеев. – Москва : Наука, 1983. – 260 с.

16. Коробкин В.И. Экология / В.И. Коробкин, Л.В. Передельский. – Ростов-на-Дону : Феникс, 2003. – 576 с.

17. Либих Ю. Химия в приложении к земледелию и физиологии / Ю. Либих. – Москва; Ленинград : ОГИЗ-Сельхозгиз, 1936. – 408 с .

18. Лозановская, И. Н. Экология и охрана биосферы при химическом загрязнении / И.Н. Лозановская, Д.С. Орлов, Л.К. Садовникова. – Москва : Высш. шк., 1998.– 287 с.

19. Маймулов В.Г. Основы системного анализа в эколого-гигиенических исследованиях / В. Г. Маймулов, С. В. Нагорный, А. В. Шабров. – Санкт-Петербург : Изд-во СПб ГМА, 2000. – 342 с.

20. Медико-экологические и гигиенические аспекты чрезвычайных ситуаций. Защита здоровья человека от воздействия вредных факторов / А.С. Володин [и др.]. – Москва : Гигиена, 2008. – 384 с.

21. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение гипоксической контрактуры сердца / Ф.З. Меерсон, Н.И. Абрикалиев // Кардиология. – 1981. – №4. – С. 60-67.

22. Нанотехнологии [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://prostonauka.com/nano/nanotehnologii-v-biologii-i medicine/nanomaterialy/nanochasticy/polimernye-nanochasticy (дата обращения 23.04.2013)

23. Нанотехнологии в медицине и фармации [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://mmascience.ru/article/id45256/from2 (дата обращения 23.04.2013)

24. Нанотехнология в ближайшем десятилетии. Прогноз направления исследований / под ред. М.К. Роко. – Москва : Мир, 2002. – 292 с.

25. Нанотехнология и наномедицина / Н.В. Медведева [и др.] // Биомедицинская химия. – 2006. – № 52. – С. 529-546.

26. Негробов О.П. Экологические основы оптимизации и управления городской средой. Экология города: учебное пособие / О.П. Негробов, Д.М. Жуков, Н.В.Фирсова. – Воронеж: ВГУ, 2000. –272 с.

27. Немых В.Н. Практикум по экологии человека / В.Н. Немых, А.Н. Пашков. – Воронеж: ВГУ, 1997. – 224 с.

28. Никаноров А.М. Экология / А.М. Никаноров, Т.А. Хоружая. – Москва : ПРИОР, 1999. – 304 с.

29. Николайкин Н.И. Экология: учебник для вузов / Н.И. Николайкин, Н.Е. Николайкина, О.П. Мелихова. – 2-ое изд., перераб. и доп. – Москва : Дрофа, 2003. – 624 с.

30. О состоянии окружающей среды и природоохранной деятельности городского округа город Воронеж в 2009 г.: доклад управления по охране окружающей среды администрации городского округа город Воронеж. – Воронеж: Изд-во ВГУ, 2010. – 78 с.

31. Областной доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Белгородской области в 2011 году» / под ред. А.Д.Полякова. – Белгород: управление Роспотребнадзора по Белгородской области. –Белгород, 2012. – 193 с.

32. Областной доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Курской области в 2011 году» под ред. А.В. Бунакова .– Курск: Управление Роспотребнадзора по Курской области, 2012. – 273 с.

33. Областной доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Липецкой области в 2011 году/ под ред.С.И. Савельева /– Липецк: Управление Роспотребнадзора по Липецкой области , 2012. – 307 с.

34. Общая экология: учебник для вузов / составитель: А.С. Степановских. – Москва : ЮНИТИ-ДАНА, 2000. – 510 с.

35. Одум Ю. Основы экологии / Ю. Одум: пер. с англ. – Москва : Мир, 1975. – 740 с.

36. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений / Д.В. Парк. – Москва : Медицина, 1973. – 287 с.

37. Перевозчикова Е.Г. Автомобильный транспорт как источник загрязнения / Е.Г. Перевозчикова // Актуальные вопросы экологии: материалы 7 Межрегиональной научно-практической конференции, 24 мая 2012 года. – Воронеж, 2012. –С. 63-66.

38. Пилат Т.Л. Детоксикационное питание / Т.Л. Пилат, Л.П. Кузьмина, Н.И. Измерова. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2012 – 688 с.

39. Рамад Ф. Основы прикладной экологии / Ф. Рамад. – Ленинград : Гидрометеоиздат, 1981.– 543 с.

40. Ревич Б.А. Жара и здоровье. Как защитить население от климатических изменений / Б.А. Ревич // Экология и жизнь. – 2011. –№3. – С.79-84.

41. Реймерс Н.Ф. Экология / Н.Ф. Реймерс. – Москва: Россия молодая, 1994. – 367 с.

42. Система эритрона при воздействии на организм окислов азота / Д.А. Шмаров [и др.] // Терапевтический архив. – 2000. – № 7. – С. 57 – 59.

43. Стадницкий Г.В. Экология: учебник для вузов / Г.В. Стадницкий. – Санкт-Петербург : Химиздат, 1999. – 280 с.

44. Степановских А.С. Биологическая экология. Теория и практика: учебник для студентов вузов, обучающихся по экологическим специальностям / А.С. Степановских. – Москва : ЮНИТИ-ДАНА, 2009. – 791 с.

45. Степановских А.С. Общая экология: учебник для вузов / А.С. Степановских. – Москва : ЮНИТИ, 2001. – 510 с.

46. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / под ред. Д.С. Саркисова. – Москва : Медицина, 1987. – 448 с.

47. Сукачёв В.Н.Биогеоценоз как выражение взаимодействия живой и неживой природы на поверхности Земли: соотношение понятий «биогеоценоз», «экосистема», «географический ландшафт» и «фация» / под ред. В.Н. Сукачёва, Н.В. Дылиса. // Основы лесной биогеоценологии. – Москва : Наука, 1964. – С. 5—49.

48. Тринеева Л.В. Влияние автотранспорта на загрязнение / Л.В. Тринеева, Н.Л. Прохорова // Актуальные вопросы экологии: материалы 7 Межрегиональной научно-практической конференции, 24 мая 2012 года. – Воронеж, 2012. – С. 66-67.

49. Хватова Е.М. Биохимия гипоксии: сб. статей / Е.М. Хватова. – Горький, 1975. – 178 с.

50. Чебышев Н.В. Основы экологии / Н.В. Чебышев, А.В. Филиппова. – Москва : Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. – 336 с.

51. Шилов И.А. Физиологическая экология животных: учебное пособие для биол. спец. вузов / И. А. Шилов. – Москва : Высшая школа, 1985. – 328 с.

52. Шилов И.А. Экология / И.А. Шилов. – Москва : Высшая школа, 2003. – 512 с.

53. Экология человека и профилактическая медицина / под ред. И.Б. Ушакова. – Москва; Воронеж: ИПФ Воронеж, 2001. – 488 с.

54. Электромагнитная безопасность человека / Ю.Г. Григорьев [и др.]. – Москва : РНКЗНИ, 1999. – 145 с.

55. Cellular toxicity of carbon-based nanomaterials / A. Magrez [et al.] // Nano Lett. – 2006. – N 6. – P. 1121-1125.

56. Colvin V.L. The potential environmental impact of engineered nanomaterials / V.L. Colvin // Nat. Biotechnol. – 2003. –N21. –P. 1166-1170.

57. EM-field induced force effects. Interactions Between Electromagnetic Cells / H.P. Schwan [et al.] // Proceedings of a NATO Advanced Res. Workshop entitled Interactions Between Electromagnetic Fields and Cells, held September 17-28, 1984 in Erice, Sicily, Italy; NATO Advanced Science Insts. Series. Series A, Life Sciences. – London : Plenum, 1985. – N 97. – P. 371-389.

58. Fenoglio I. Reactivity of carbon nanotubes: Free radical generation or scavenging activity? / I. Fenoglio [et al.] // Free Radical Biology Medicine. – 2006. – N 40. – P. 1227-1233.

59. Harris R.Z. Dietary effects on drug metabolism and transport / R.Z. Harris, G.R. Jang, S. Tsunoda // Clin. Pharmacokinet. – 2003. – N 42 (13). – P. 1071-1088.

60. Hoet P. H. M. Health impact of nanomaterials? / P.H.M. Hoet // Nat. Biotechnol. – 2004. – 22 р.

61. Hunt C.M. Effect of age and gender on the activity of human hepatic / C.M. Hunt, W.R. Westerkam, G.M. Stave // Biochem Pharmacol. – 1992. – N 44. –P. 275-283.

62. Influence of length on cytotoxicity of multi-walled carbon nanotubes against human acute monocytic leukemia ll line THP-1 in vitro and subcutaneous tissue of rats in vivo / Y. Sato [et al.] // Mol. BioSyst. – 2005. – N 1. – P. 176-182.

63. Milham S.Jr. Silent keys: leukaemia mortality in amateur radio operators / S.Jr. Milham // Lancet. – 1985. – Vol. 1 , N 8432. – P. 812.

64. Nanobiotechnology: the fabrication and application of chemical and biological nanostructures / C.L. Lowe [et al.] // Curr. Opinion in Struct. Biol. – 2000. – N 10. – P. 428-434.

65. Nanobiotechnology: the promise and reality of new approaches to molecular recognition / P. Fortina [et al.] // TRENDS in Biotech. – 2006. –N 23. – P. 168-173.

66. Oberdorster G. Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles / G. Oberdorster, E. Oberdorster, J. Oberdorster // Environ. Health Perspect. – 2005. – N113. – P. 823-839.

67. Pauly H. Mechanism of absorption of ultrasound in liver tissue / H. Pauly, H.P. Schwan // J. Acoust. Sac. – 1971. – Vol. 50 , N 2. – P. 692-699.

68. PCDD/Fs in Human Milk and Blood Samples from a Contaminated Region near Lake Baikal / Mamontova E.A. [et al.] // Dioxin'99: Organohalogen Compounds. – 1999. – N 44. – P. 37-40.

69. Report of the OECD workshop on the safety of manufactured nanomaterials. Current development / activities on the safety of manufactured nanomaterials, Berlin, April 25-27, 2007. – Berlin, 2007. – P. 77.

70. Respiratory toxicity of multi-wall carbon nanotubes / J. Muller [et al.] // Toxicology and Applied Pharmacology. – 2005. – N 207. – P. 221-231.

71. Robichaud C.O. Relative risk analysis of several manufactured nanomaterials: an insurance industry context / C.O. Robichaud, D. Tanzil, U. Weilenmann // Environ. Sci. Technol. – 2005. – N 39. – P. 8985-8994.

72. Schwan H.P. Biological effects of non-ionizing radiations:cellular properties and interactions // H.P. Schwan // Ann. Biomed. Eng. – 1988. – N 16. – P. 245-263.

73. Selye H. A Syndrome Produced by Diverse Nocuous Agents / H. Selye // Nature. – 1936. – Vol. 138, N 3479. – P.32.

74. Selye H. Experimental evidence supporting the conception of «adaptation energy» /H. Selye // Am. J. Physiol. – 1938. – N 123. – P. 758-765.

75. Semm P. Effects of an earth-strength magnetic field on electrical activity cells / P. Semm, Т. Schneider, L. Vollrath // Nature. – 1980. – Vol. 288, N 5791. – P. 607-608.

76. Single-walled carbon nanotube induces oxidative stress and activates nuclear transcription factor-KB in human keratinocytes / S.K. Manna [et al.] // Nano Lett. – 2005. –N 5. – P. 1676-1684.

77. Tissue biodistribution and blood clearance rates of intravenously administered carbon nanotube radiotracers / R. Singh [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2006. – N 103. – P. 3357-3362.