Регуляция метаболизма коллагена и ее нарушения

Время полужизни коллагена в организме довольно продолжительно: от нескольких недель до нескольких месяцев в зависимости от типа коллагена и возраста человека. Глюкокортикоиды тормозят рибосомальный синтез коллагена, уменьшая уровень мРНК препроколлагена, а также снижают активность лизил- и пролилгидроксилазы. Недостаточное гидроксилирование влечет за собой уменьшение гликозилирования молекул коллагена и делает их более доступными для действия коллагеназы и неспецифических протеиназ, что приводит к ускорению распада. Синтез коллагена зависит также от активности половых гормонов, снижение уровня которых приводит к остеопорозу и уменьшению содержания коллагена.

Тормозящее действие по механизму обратной связи на скорость синтеза коллагена оказывают сам коллаген и отщепляемые N-концевые пептиды препроколлагена после их отщепления.

Распад (катаболизм) коллагена происходит под действием внеклеточных металлопротеиназ, синтез которых индуцируют специфические цитокины. Основной металлопротеиназой, осуществляющей протеолиз коллагена является Zn²⁺-зависимая, специфичная по отношению к этому белку, протеиназа (коллагеназа), активаторами которой являются плазмин, калликреин и катепсин D, а ингибитором – тканевый ингибитор протеиназ. Этот фермент секретируется остеокластами, полиморфноядерными нейтрофилами, эпителиальными клетками, фибробластами и макрофагами. Коллагеназа «разрезает» тройную спираль коллагена строго специфично между остатками глицина и лейцина на расстоянии от С-конца, приблизительно равном четверти длины всей молекулы. Образовавшиеся пептиды наделены регуляторными свойствами: они могут активировать в клетках синтез новых молекул коллагена. Катаболизм этих пептидов происходит путем последующего расщепления тканевыи протеиназами. Кроме коллагеназы в гидролизе коллагена могут принимать участие металлозависимые протеиназы - катепсин D и катепсин В₁, действие которых приводит к образованию пептидов, не наделенных способностью активировать синтез коллагена. Причиной усиления распада коллагена может также являться замедление синтеза тканевого ингибитора металлопротеиназ.

Пиридиновые сшивки между полипептидными цепями коллагена I типа на неспирализованных С- и N- концах тропоколлагенна устойчивы к деградации и высвобождаются при распаде коллагена в виде связанных с ними пептидов – так называемых С- и N- телопептидов, которыедовольно редко (из-за необходимости использовать дорогостоящее оборудование) используются как маркеры распада коллагена I типа.

Основным маркером распада коллагена (т.е. важнейшим метаболитом, характеризующим скорость распада коллагена) является гидроксипролин – аминокислота, синтезируемая путем посттрансляционного гидроксилирования пролиновых остатков в составе коллагена. 85-90% гидроксипролина, освобождающегося в результате гидролитического расщепления коллагена, метаболизируется в печени под действием гидроксипролиноксидазы. На долю гидроксипролина, выводящегося в неизмененном виде с мочой, приходится только 10-15%. У молодых людей обмен коллагена происходит быстро и содержание гидроксипролина в моче может достигать 200 мг/сут. С возрастом увеличивается количество поперечных сшивок между молекулами, цепи становятся недоступными для тканевых протеиназ, и обмен коллагена замедляется, что приводит к снижению суточной экскреции гидроксипролина до 15-20 мг/сут.

Повышение количества гидроксипролина в плазме крови и моче (до 1 г/сут) может наблюдаться при тяжелых формах пародонтита, гиперпаратиреозе, коллагенозах и недостаточном синтезе фермента катаболизма гидроксипролина - гидроксипролиноксидазы.

Увеличение отношения концентрации пролина к концентрации гидроксипролина в плазме крови свидетельствует о нарушении гидроксилирования и созревания коллагена.

Нарушения синтеза и распада коллагена могут приводить к развитию патологий, связанных с повышенной ломкостью и деформацией костей, гиперподвижностью суставов, аномалиями зубов, а также поражениями кишечника, почек, легких, сердца, сосудов. Среди многих поражений соединительной ткани особое место занимают коллагенозы. Для них характерно повреждение всех структурных составных частей соединительной ткани: волокон, клеток и межклеточного матрикса. Коллагенозы наблюдаются при ревматизме, ревматоидном артрите, системной красной волчанке и некоторых других заболеваниях. Каждое из этих заболеваний отличается своеобразным патогенезом и течением, а также индивидуальными проявлениями. Среди многочисленных теорий развития коллагенозов наибольшее признание получила теория инфекционно-аллергического происхождения.

Избыточный синтез фибробластами коллагенов (и некоторых других белков) приводит к фиброзам, которые сопутствуют процессам рубцевания кожи, следующим за ожоговым или травматическим повреждением, а также заболеваниям печени, легких, почек и поджелудочной железы.