Глава 21. Рак как генетическая болезнь

Краткий очерк развития генетики рака

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что рак - это генетическая болезнь, в основе которой лежат изменения в геноме клетки. То есть это болезнь, связанная с потерей, повреждением, активацией, или, наконец, привнесением извне определенных генов.

Развитие теории канцерогенеза проходило длительное время, в несколько этапов, и характеризовалось прогрессирующим усилением генетического паттерна. Развитие наиболее значимых концепций канцерогенеза – гормонально метаболической, иммунологической, вирусной и др., закономерно привело к пониманию того, что рак является, по существу, генетической болезнью. Именно генетическая методология позволила придать теоретическую форму представлениям об опухолевом росте. Хотя, несмотря на все успехи, полнота этих представлений весьма относительна.

Мутационная теория возникновения рака была предложена еще в начале прошлого века Т. Бовери (Boveri, 1914; http://www.springerlink.com/content/vmgurbhwpyvt1kwu/fulltext.html#N344 ). Он впервые в 1914 году высказал мысль о возможном участии потери хромосом в развитии рака ( http://dic.academic.ru/dic.nsf/bse/69883/%D0%91%D0%BE%D0%B2%D0%B5%D1%80%D0%B8 ). В основе его теории лежали цитогенетические исследованиях нарушения хромосомного аппарата опухолевых клеток – Бовери показал, что в раковых тканях присутствует большое количество клеток с аномалиями кариотипа.

Более полный вариант мутационной теории рака был сформулирован Бауером К.Х. в 1928 году, фактически на заре генетики (Bauer,1928) Согласно Бауеру, "не существует наследственной передачи рака в точном смысле этого выражения. … Речь идет о наследовании склонности тканей образовывать опухоли при определенных внешних условиях". Эта склонность появляется вследствие возникновения в тканях соматических мутаций, которые могут быть очень разнообразными и включают как генные, так и хромосомные изменения" (Горбунова, Имянитов, 2007). Несмотря на то, что в 1929 году было показано, что в раковых клетках значительно выше частота аномалий кариотипа, эти представления отошли на второй план и на десятки лет уступили место другим гипотезам.

Первое серьезное достижение молекулярной генетики рака было связано с изучением вируса саркомы Рауса. Примечательно, что сообщение о том, что развитие этого заболевания связано с заражением кур вирусом, было сделано Френсисом Раусом ( http://www.vira-ss.narod.ru/nobel.html ) еще в 1911 году, но только в 60-е годы его точка зрения стала общепринятой, а работа удостоена Нобелевской премии ( http://www.diclib.com/cgi-bin/d1.cgi?l=ru&base=bse&page=showid&id=60922 )

В 70-е годы прошлого века было показано, что способность вируса к злокачественной трансформации определяется наличием всего одного гена, названного онкогена src. Позже установили, что аналогичный характер наследования характерен для большинства онкогенных вирусов.

Геном вируса саркомы рауса представлен РНК. Развитие методов анализа нуклеиновых кислот привело к появлению техники гибридизации ( http://medbiol.ru/medbiol/har/0019438a.htm ).

Появилась возможность искать аналоги вирусных онкогенов в геномах других организмов. Оказалось, что они встречаются достаточно часто. В геноме человека присутствуют гомологи всех вирусных онкогенов. Дальнейшие исследования показали, что эти гомологи контролируют важнейшие этапы жизни клетки, такие как пролиферация, дифференцировка, клеточный цикл и др. В клетках человека присутствуют десятки онкогенов, не все из которых связаны с вирусными онкогенами. Безусловным достижением стало открытие факта активации онкогенов в опухолях. Оказалось также, что вирусные онкогены не являются точными копиями клеточных онкогенов. Они несут многочисленные мутации, в том числе и довольно протяженные хромосомные перестройки. Именно эти изменения определяют трансформирующую способность вирусных онкогенов.

Таким образом, в результате разработки метода гибридизации нуклеиновых кислот было открыто, что все вирусные онкогены имеют гомологи в составе генома человека. Они ответственны за пролиферацию, дифференцировку, контроль клеточного цикла.

Доказательство определяющей роли мутагенеза в формировании онкогенности стало важной вехой мутационной теории рака. Именно эти представления послужили основой открытия антионкогенов. В 80-е годы XX века было установлено, что практически каждая опухоль, кроме мутаций в онкогенах, содержит множественные мутации в так называемых антионкогенах. Эти мутации могут быть как точковыми, так и делеционной природы. Предполагается, что инактивирующие мутации в генах супрессирующих развитие опухолей встречаются гораздо чаще, чем доминантные мутации, активирующие онкогены.

Открытие протоонкогенов и генов-супрессоров послужило прямым доказательством мутационной природы рака. Было показано, что изменение их структуры и экспрессии за счет различных мутационных процессов приводит к злокачественной трансформации (Rayter et al., 1989).

Благодаря развитию молекулярной медицины в 90-х гг. было доказано, что рак относится к генетическим мультифакторным заболеваниям. Было накоплено огромное количество фактов, которые свидетельствовали о мутационной природе рака. Прежде всего, это мутагенность практически всех известных физических и химических канцерогенов (Ауэрбах, 1978).

Был осуществлен перенос трансформированного фенотипа с помощью ДНК от злокачественных клеток (спонтанно и химически трансформированных) и опухолей в нормальные (Perucho et al., 1981; Shin et al., 1979). Существование тесной взаимосвязи темпов спонтанного возникновения генных мутаций и отдельных признаков злокачественнной трансформации стало доказательством мутационного происхождения последних (Varshaver et al., 1983; Bellett et al., 1979).

К началу 90-х гг. в онкологии сложилась точка зрения, согласно которой причиной возникновения большинства опухолей считается сочетание мутаций в онкогенах и антионкогенах. Как полагает современная наука, минимум 5-9 мутаций необходимо в различных онкогенах и антионкогенах, чтобы возник трансформированный клеточный клон (Kinzler, Vogelstein, 1997). При частоте мутирования, равной 10-6-10-5, характерной для нормальных соматических клеток, злокачественная трансформация была бы практически невероятным событием. Очевидно, чаще всего подобные мутации возникают последовательно и вне зависимости друг от друга. Это предопределяет путь развития заболевания и приводит к завершению процесса начавшейся неоплазии. По всей видимости, на каком-то этапе трансформации опухолевый клон приобретает свойство геномной нестабильности, т.е. способность к ускоренному мутагенезу. При этом с каждой новой мутацией происходит как бы последовательное "клонирование" трансформированных клеток с наращиванием потенциала их канцерогенности.

Проверка достаточно логичного предположения о том, что на каком-то этапе трансформации опухолевый клон приобретает гипермутабильный фенотип, стала одним из основных направлений молекулярной генетики рака в 90-е годы прошлого века. Исследования подтвердили существование генетической нестабильности опухолей - этот феномен продолжает интенсивно изучаться и в настоящее время.

Таким образом, во многом благодаря успехам генетики, молекулярная онкология вошла в XXI век вооруженная достаточно четкими представлениями о патогенезе новообразований. Молекулярно-генетические изменения, ведущие к развитию неоплазм, сводятся к трем последовательно реализующимся компонентам: 1) активация онкогенов; 2) инактивация опухолевых супрессоров; 3) развитие геномной нестабильности. Такое развитие событий определяет характерное для опухолей разнообразие генетических повреждений.