А – нормальная хромосома, Б – делетированная хромосома

А Б

Рис. 14.3.5. Синдром "кошачьего крика".

А – дети с синдромом Лежена в возрасте 8 месяцев, 2, 4 и 8 лет соответственно;

Б - хромосомный набор больного с синдромом Лежена: групповая (от А до G) и индивидуальная идентификация хромосом (стрелкой указан дефект короткого плеча хромосомы 5-й пары, вторая хромосома не изменена).

- дупликации (от лат. duplcatio - удвоение) - удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы(например, трисомияпо одному из коротких плеч 9-й хромосомы обусловливает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития) (рис. 14.3.6);

Рис. 14.3.6. Схематическое изображение дупликации.

А – нормальная хромосома, Б – дуплицированная хромосома.

- инверсии (от лат. inversio - перевертывание). В результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается только порядок расположения генов (рис. 14.3.7);

Рис. 14.3.7. Схематическое изображение инверсии.

А – нормальная хромосома, Б – инвертированная хромосома.

Межхромосомные мутации, илимутации перестройки - обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации (от лат. trans - за, через + locus - место) (рис. 14.3.8).

Рис. 14.3.8. Схематическое изображение транслокации хромосом.

А – нормальные хромосомы, Б – транслоцированные хромосомы.

Это:

- реципрокная транслокация, когда две хромосомы обмениваются своими фрагментами;

- нереципрокная транслокация, когда фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую;

- "центрическое" слияние (робертсоновская транслокация) – соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.

При поперечном разрыве хроматид через центромеры "сестринские" хроматиды становятся "зеркальными" плечами двух разных хромосом, содержащих одинаковые наборы генов. Такие хромосомы называют изохромосомами.

Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации и изохромосомы связаны с физическими изменениями структуры хромосом, в том числе с механическими разломами.

Геномные

К геномным мутациямотносятся анеуплоидии и изменение плоидности структурно неизмененных хромосом. Выявляются цитогенетическими методами.

Геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, но у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. При этом из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречаются только моносомия-Х.

Анеуплоидия - изменение (уменьшение - моносомия, увеличение - трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n + 1, 2n - 1 и т.д.).

Полиплоидия - увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (Зn, 4n, 5n и т.д.).

У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий являются летальными мутациями.

К наиболее частым геномным мутациям относятся:

трисомия - наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре присиндроме Патау; по половым хромосомам: XXX, XXY, XYY) (рис. 14.3.8, );

Рис. 14.3.8. Подавляющая часть случаев синдрома Дауна вызвана нерасхождением пары хромосом 21 в мейозе у матери;

а – ребенок, больной синдромом Дауна, б – стрелки указывают на три копии генов хромосомы 21 (47, ХХ + 21).

моносомия - наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совместимая с жизнью, - моносомия по X-хромосоме - приводит к синдрому Шерешевского-Тернера (45, Х0) (рис. 14.3.9).

Рис. 14.3.9. Девочка, больная синдромом Тернера (слева).

Складки кожи в области шеи — характерный признак болезни.

Справа хромосомы человека с синдромом Тернера (45, Х0)

Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин "нерасхождение" означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нopмальная) клеточная линия, а другая - моносомная.

Нерасхождениехромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза (рис. 14.3.10). Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает трисомия (т.е. в клетке присутствуют три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомная зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.

Рис. 14.3.10. Схема нерасхождения хромосом в гаметогенезе и результаты оплодотворения

Летальный или дизморфогенетический эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутреутробного онтогенеза (имплантация, эмбриогенез, органогенез, рост и развитие плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45 %. При этом, чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что это обусловлено аномалиями развития эмбриона, вызванными хромосомным дисбалансом. У 2-4-недельных абортусов (эмбрион и его оболочки) хромосомные аномалии обнаруживают в 60 - 70 % случаев. В 1 триместре беременности хромосомные аномалии встречаются у 50 % абортусов. У плодов-выкидышей 2 триместра такие аномалии находят в 25 - 30 % случаев, а у плодов, погибших после 20 нед. беременности, в 7 % случаев.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25 %), полные трисомии по аутосомам (50 %). Трисомии по некоторым аутосомам (1; 5; 6; 11; 19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих аутосом. Данные аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез.

Высокая морфогенетическая значимость аутосом еще более отчетливо выражена при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за раннего летального эффекта такого дисбаланса.

Типы мутаций

Мутации являются начальным звеном патогенеза наследственных болезней.

По виду клеток, в которых произошли изменения, мутации можно разделить на:

гаметические (от греч. gamete - супруга), или генеративные, мутации в половых клетках. Они наследуются и, как правило, обнаруживаются во всех клетках потомков, ставших их носителями;

соматические - мутации в неполовых клетках организма. Проявляются у того индивида, у которого они возникают. Они передаются только дочерним клеткам при делении и не наследуются следующим поколением индивида. Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях дробления зиготы (но не первого деления), возникают клеточные линии с различными генотипами. Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток и соответственно тканей несет данную мутацию. Подобные организмы получили название мозаичных. По влиянию на организм можно выделить:

1) летальные мутации - это мутации, которые приводят к внутриутробной гибели или к смерти в младенческом возрасте. Например, такая геномная мутация, как моносомия по аутосомам, учеловека несовместима с нормальным развитием эмбриона;

2) полулетальные мутации - мутации, значительно снижающие жизнеспособность организма, приводя к ранней смерти. Продолжительность жизни носителей полулетальных мутаций может значительно варьировать, однако в любом случае они погибают до достижения половой зрелости (например, при пигментной ксеродерме);

3) нейтральные мутации - мутации, не влияющие существенным образом на процессы жизнедеятельности;

4) благоприятные мутации - мутации, обеспечивающие организму новые полезные свойства.

В соответствии с уровнем организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации (рис. 14.3.1).