Цитолиз антигена с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров)

Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры). Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов начинается в процессе их пролиферативной экспансии. Основа этого процесса — экспрессия комплекса генов, кодирующих молекулы, которые обеспечивают реализацию цитотоксической функции, прежде всего белков перфоринового комплекса и Раз-лиганда. Цитотоксический Т-лимфоцит содержит в цитоплазме лизосомоподобные гранулы. В гранулах содержатся белки, участвующие в реализации цитолиза — перфорин, гранзимы, гранулизин, их мембраны несут белок С107.

Цитолиз клеток Т-лимфоцитами происходит также в 4 этапа:

1. Распознавание цитотоксическим Т-лимфоцитом клетки-мишени осуществляется с участием практически молекул, которые формируют иммунный синапс при презентации антигенного пептида АПК. Центральное событие при этом — распознавание комплекса антигенного пептида с молекулой МНС, осуществляемое ТСК и корецептором СБ8.

2. Формирование конъюгата киллера и клетки-мишени с их поляризацией. Между цитотоксическим Т-лимфоцитом и клеткой-мишенью формируется синапс, называемый цитолитическим. Цитолитический синапс ориентирован на организацию цитолитического процесса. Происходит поляризация Т-клетки (как и клетки-мишени) и ориентация элементов ее цитоскелета (микротрубочек и микрофиламентов) на осуществление экзоцитоза. Одновременно происходит формирование в синапсе микрополости, в которую секретируются перфорин и гранзимы. Благодаря формированию центра, организующего микротрубочки перфоринсодержащие гранулы перемещаются к мишени и освобождают свое содержимое в полость, сформированную в зоне контакта клеток.

Перфорин, поступающий в микрополость, в присутствии ионов Са2+ изменяет свою конформацию: на поверхности молекулы экспонируются гидрофобные участки, позволяющие перфорину внедриться в мембрану клетки-мишени, где он полимеризуется. Обычно возникает канал диаметром около 16 нм, включающий 10—20 молекул перфорина. Через такие каналы в клетку проникает гранзим В, который, являясь протеазой хемотрипсинового типа, расщепляет внутриклеточные сериновые протеазы (каспазы), запуская тем самым механизм апоптоза клетки-мишени. Одна из его мишеней — исполнительная каспаза 3. Наиболее важным является действие гранзима В на фактор В, включающий митохондриальный путь апоптоза.

3. Экзоцитоз гранул (программирование лизиса). Гранулизин способствует запуску апоптоза. Этап проникновения в клетку-мишень ферментов, индуцирующих апоптоз, называют программированием лизиса. В местах контакта перфорины разрушают поверхность антигена и впрыскивают внутрь антигена токсины (гранзимы).

4. Индукция гибели клетки-мишени. В результате в клетке фактически образуется отверстие. Она теряет ионы калия, внутрь нее входят ионы натрия и вода – так как клеточный барьер нарушается, ее внутренняя среда начинает напрямую сообщаться с внешней. В исходе клетка раздувается проникшей внутрь ее водой, из нее выходят белки цитоплазмы, органеллы разрушаются. Она погибает, дальше к ней подходят фагоциты и пожирают ее остатки.