Физиология свертывающей системы крови

Свертывающая система представлена совокупностью белков ферментов и неферментативных факторов (III, V, VIII), которые называются факторами свертывания крови. Факторы свертывания крови – каскадно активируемые сериновые протеазы, которые делятся на 2 группы – плазменные факторы (I-XIII) и тромбоцитарные (1-12). Основную роль при свертывании крови играют плазменные факторы, перечисленные в таблице.

Плазменные факторы синтезируются в печени в виде неактивных проферментов. В процессе их синтеза протекает реакция g-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в молекулах II, VII, IX, X и XI факторов. При этом в С_g-положение глутамата вводится вторая карбоксильная группа и образуется своеобразная «вилка» из 2 карбоксильных групп. Благодаря этой вилке факторы свертывания способны связываться с фосфолипидными поверхностями при посредстве ионов кальция. В результате на фосфолипиде формируется своеобразная матрица иерархически расположенных факторов, которые способны активировать друг друга (схема 3).

Схема 3. Иерархическое расположение факторов свертывания крови на поверхности фосфолипида. При таком расположении каждый предыдущий фактор активирует последующий, не влияя на активность остальных.

Реакция g-карбоксилирования протекает при участии витамина К, который является коферментом g-глютаматкарбоксилазы. В процессе реакции активная гидрохиноновая форма витамина К окисляется до эпоксидной формы, при этом в глютаматный остаток вносится карбоксильная группа. В последующем, под действием эпоксидредуктазы и НАДФ·Н2 эпок-сихинон восстанавливается до хинона, который вновь трансформируется в активный гидрохинон, под влиянием хинонредуктазы, и цикл может вновь повторяться (схема 4).

Схема 4. Ферментативный цикл витамина К при синтезе факторов свертывания крови. Glu – остатки глютаминовой кислоты в молекуле фактора свертывания, Gla – карбоксилированные остатки дикарбоксиглютаминовой кислоты.

Активация факторов свертывания и формирование фибринового тромба протекает в три стадии: 1) образование активного тромбопластина (протромбиназы); 2) образование тромбина; 3) образование фибрина.

Образование тромбопластина может протекать двумя путями – внутренним и внешним (схема 5). При активации свертывающей системы по внутреннему пути, пусковым моментом является образование макромолекулярного комплекса на «поверхности контакта», имеющей избыточный отрицательный заряд. В качестве «поверхности контакта» может выступать субэндотелиальный коллаген. Макромолекулярный комплекс включает в себя высокомолекулярный кининоген (HMWK), прекалликреин и XII фактор (фактор Хагемана). Под влиянием HMWK фактор XII медленно активируется и образует небольшое количество активной формы фактора ХIIа. Появление активной формы ХIIа резко повышает ферментативную активность HMWK и приводит к образованию каликреина из прекаликреина. Каликреин ускоряет переход оставшегося фактора XII в активную форму ХIIа.

Схема 5. Этапы свертывания кров». I фаза – образование протромбизазы (тромбопластина), II фаза – образование тромбина, III фаза – образование фибрина. Римскими цифрами обозначены плазменные факторы свертывающей системы крови, индекс «а» указывает на активированную форму фактора свертывания. HMWK – высокомолекулярный кининоген, рК – прекаликреин, К – каликреин. Арабскими цифрами отмечены: 1 – «поверхность контакта», 2 – тромбоцитарные фосфолипиды, 3 – мишени действия протеина С (дополнительно выделены красным цветом), 4 - мишени действия антитромбина III и витамин К-зависимые факторы свертывания крови (дополнительно выделены зеленым цветом).

Фактор ХIIа активирует плазменный компонент тромбопластина (XI фактор или анти-гемофильный глобулин С). Образовавшийся на поверхности контакта комплекс факторов способствует переходу в активное состояние фактора IX (фактор Кристмаса или антигемо-фильный глобулин В).

Комплекс факторов IХа+VIII+Са²⁺ на матрице тромбоцитарных фосфолипидов образует ферментативный комплекс, активирующий протромбиназу (X фактор или тромбопла-стин).

Активация свертывающей системы крови по внешнему пути происходит при повреждении эндотелия. При этом в плазму поступает тканевой компонент тромбопластина (III фактор), который вместе с проконвертином (VII фактор) образует комплекс, активирующий протромбиназу.

Вся фаза активации протромбиназы (образования тромбопластина) занимает 5-7 минут.

Фаза образования тромбина. После образования активной протромбиназы она фиксируется на фосфолипидах тромбоцитов и вместе с акцелерином (фактор V) и ионизированным кальцием (IV фактор) обеспечивает переход протромбина в тромбин. Вся фаза продолжается 2-5 секунд.

Фаза образования фибрина. Эта фаза является завершающим аккордом данного ферментативного каскада. Под влиянием тромбина происходит расщепление фибрина на два мономера – фибринмономер А и В. Эти мономеры соединяются нековалентными связями в рыхлую структуру фибрина. Под влиянием ионов кальция эта рыхлая структура полимеризуется с образованием растворимого полимера – фибрина S, который не содержит поперечных сшивок. Образовавшийся ранее тромбин активирует XIII фактор (фибринстабилизирующий фактор или плазменная трансглютаминаза), который вводит поперечные сшивки между молекулами фибрина S и образует из него нерастворимый, стабильный фибрин I.