Регуляция синтеза холестерина

Регуляция синтеза холестерина – его ключевого фермента (ГМГ-КоА редуктазы) проходит разными способами.

Фосфорилирование / дефосфорилирование ГМГ-редуктазы. При увеличении соотношения инсулин/глюкагон этот фермент фосфорилируется и переходит в активное состояние. Действие инсулина осуществляется через 2 фермента.

Фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая привращает киназу в неактивное дефосфорилированное состояние:

Фосфотазу ГМГ-КоА-редуктазы путем превращения ее в дефосфорилированное активное состояние. Результатом этих реакций служит образование дефосорилированной активной формы ГМГ-КоА-редуктазы.

Следовательно, в абсорбтивный период холестерин увеличивается. В этот период увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза холестерина – ацетил – КоА (в результате приема пищи, содержащей углеводы и жиры, так как ацетил КоА образуется при распаде глюкозы и жирных кислот).

В постабсорбтивном состоянии глюкагон через протеингеназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ – КоА – редуктазы, переводя ее в неактивное состояние. Это действие усиливается тем, что одновременно глюкагон стимулирует фосфорилирование и инактивацию фосфотазы ГМГ-КоА-редуктазы, удерживая, таким образом, ГМГ-КоА-редуктазу в фосфорилированном неактивном состоянии. В результате синтез холестерина в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируются путем эндогенного синтеза. Если же содержание холестерина в пище доводили до 2%, то синтез эндогенного холестерина резко уменьшался. Но полного прекращения синтеза холестерина не происходит.

Степень ингибирования биосинтеза холестерина под действием холестерина, поступающего с пищей у разных людей различен. Это говорит об индивидуальности процессов образования холестерина. Уменьшая интенсивность синтеза холестерина, можно уменьшить его концентрацию в крови.

Если нарушен баланс между поступлением холестерина с пищей и его синтезом в организме с одной стороны и выведением желчных кислот и холестерина – с другой, концентрация холестерина в тканях и крови изменяется. Наиболее серьезные последствия связаны с повышением концентрации холестерина в крови (гиперхолестеринемия) при этом увеличивается вероятность заболевания атеросклерозом и желчно-каменной болезнью.

Семейная гиперхолестеринемия (ГХС) – эта форма встречается значительно чаще – примерно 1 больной на 200 человек. Наследственный дефект при ГХС заключается в нарушении поглощения ЛПНП клетками, а следовательно, и в снижении скорости катаболизма ЛПНП. Вследствие этого в крови повышается концентрация ЛПНП, а также холестерин поскольку его много в ЛПНП. Поэтому при ГХС характерно отложение холестерина в тканях, в частности в коже (ксантомы), в стенках артерий.

Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы

Конечный продукт метаболического пути холестерина. Снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя такоим образом собственный синтез. В печени активно идет синтез желчных кислот из холестерина, поэтому и желчные кислоты подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы. ГМГ-КоА-редуктаза существует после синтеза около 3, то ингибирование синтеза этого фермента холестерина является эффективной регуляцией.