Традиционные подходы по улучшению регенерации центральной нервной системы

Из-за обобщенной неспособности центральной нервной системы регенерировать из-за травм и болезней, большие усилия были предприняты для улучшения регенеративных способностей нейронов центральной нервной системы. Учитывая, что гораздо большая степень регенерации нейронов наблюдается в периферической нервной системе, одним из первых усилий по улучшению регенерации центральной нервной системы стала трансплантация периферических нервов в центральную нервную систему. Прекрасный пример этого есть в исследовании Со и Агуайо (1985), в котором регенерация зрительного нерва была представлена возможной за счет использования периферических нервных трансплантатов. После аксотомии зрительного нерва, регенерация этих аксонов, как правило, не достигается из-за негостеприимной среды в пределах центральной нервной системы. Тем не менее, когда часть седалищного нерва была помещена рядом с местом аксотомии, где другой конец седалищного нерва соединен с высшим двухолмием, аксоны зрительного нерва были способны к значительной регенерации с помощью трансплантата периферического нерва в двухолмии. Такие эксперименты подтвердили принцип неспособности центральной нервной системы аксонов к регенерации, вероятно, не из-за присущих особенностей этих нейронов, а скорее из-за экологических факторов в пределах центральной нервной системы. Таким образом, большие усилия были сосредоточены на модуляции окружающей среды в пределах центральной нервной системы, в надежде, что эти подходы могут потенциально привести к повышенной регенерации аксонов.

В дополнение к выделению факторов, указанных ранее, астроциты центральной нервной системы, как известно, производят протеогликаны сульфата хондроитина в ответ на повреждения. Появление этих хондроитинсульфат протеогликанов сохраняется в течение нескольких месяцев после травмы, и было продемонстрировано, что является их наличие важным компонентом, лежащим в основе неспособности центральной нервной системы аксонов к регенерации (Лаабс et al. 2005). На основе экспериментов в пробирке с реактивными астроцитами, экспрессия хондроитинсульфат протеогликанов была в значительной степени ответственна за отказ нейронов в спинальных ганглиях расширить аксональные проекции (Smith-Thomas et al. 1995). Кроме того, эксперименты в естественных условиях с участием трансплантации нейронов ганглиев дорзальных корешков показывают, что они способны расширить аксоны в неповрежденной центральной нервной системе, но не в состоянии сделать это через эти поврежденные участки, богатые хондроитинсульфат протеогликанами (Davies et al. 1997, 1999; Silver and Miller 2004).

Кроме того, некоторые белки, найденные в пределах нервной системы, также были продемонстрированы в качестве препятствия на пути регенерации аксонов. Пожалуй, наиболее изученный класс таких белков известны как белки Nogo, с особым вниманием к Nogo-A (Grandpre и Strittmatter 2001; Zorner и Schwab 2010). Белки Nogo, как следует из их названия, служат в качестве ингибитора регенерации аксонов после травмы, и наиболее часто ассоциированы с миелинизацией в центральной нервной системе. Исследования показали, что методы обхода взаимодействия Nogo с регенерацией аксонов приводят к усилению регенерации и потенциальному расширению аксонов в глиальных рубцах. Предыдущие исследования показали, что у мышей, лишенных Nogo-A, кора головного мозга и спинного мозга обладают повышенной регуляцией экспрессии генов, связанных с ростом (Montani и др. 2009). Кроме того, использование антител Nogo-A-специфический продемонстрировало повышение всходов нейритов, в том числе регуляция белков, связанных с ростом (Craveiro и др 2008;. Zorner и Schwab 2010). Совсем недавно, такой подход с использованием антител против Nogo-A был использован в ходе первого этапа клинических испытаний для пациентов с повреждениями спинного мозга, с конечной целью повышения нейронной регенерации из-за травмы, удаляя ингибирование вследствие экспрессии белка Nogo (Hawryluk и др . аль 2008; Zorner и Schwab 2010).