Дегенеративные заболевания сетчатки

В качестве части центральной нервной системы, сетчатка функционирует как сложная сеть нейронов, функция её принимать световые раздражители и преобразовать их в электрический сигнал, который распространяется и интерпретированы двухолмия в головном мозге (Dowling and Werblin 1971). Сетчатка представляет собой сложную, но четко определенную структуру из шести различных типов клеток: клетки ганглия, амакринные клетки, биполярные клетки, горизонтальные клетки, глии и фоторецепторы (Dowling 1970; Kolb et al. 2001). Пигментный эпителий сетчатки (RPE) помогает поддерживать и сохранять целостность фоторецепторов и их функции (Strauss 1995). Повреждение RPE или любого другого типа клеток сетчатки отрицательно влияет на зрительный путь, ухудшая зрение и, возможно, в конечном итоге приводит к слепоте. Среди ретинальных дегенеративных расстройств, возрастная макулярная дегенерация (AMD) является одной из ведущих причин слепоты (Bressler et al. 1988; Del Priore et al. 2002). Заболевание протекает в двух известных формах: влажная AMD, которая включает в себя неоваскуляризацию с аномальным ростом кровеносных сосудов, а также сухая AMD, которая не требует неоваскуляризации (Gehrs et al. 2006).

Успешное лечение AMD требует уменьшения фенотипа заболевания в сочетании со спасением или заменой поврежденных фоторецепторов, что приводит к значительному улучшению зрения (Bharti et al. 2011). Субретинальная трансплантация RPE была рассмотрена как логический шаг, поскольку она включает в себя трансплантацию одного монослоя клеток, который не участвует непосредственно и не переплетается с нейронной сетью (Gouras and Algvere 1996). Кроме того, близость сетчатки способствует взаимодействию с RPE через субретинальное пространство.

В последнее время в усилиях по восстановлению поврежденных клеток в AMD использовали стволовые клетки, в том числе hESCs и hiPSCs (Carr et al. 2009; Lamba et al. 2010). Способность этих клеток генерировать ретинальные типы клетки ступенчатым образом, который имитирует человеческий ретиногене, был продемонстрирован несколькими группами (Hirami et al. 2009; Idelson et al. 2009; Lamba et al. 2006; Mellough et al. 2012; Meyer et al. 2009, 2011; Osakada et al. 2009a; b). Эти протоколы, как правило, в первую очередь предполагают конверсию этих клеток в переднюю часть нервной промежуточной стадии, а затем их последующей дифференцировки в клетки нервной сетчатки или RPE. Типы клеток сетчатки, полученные таким образом, также были продемонстрированы функционирующими в пробирке, в частности, фоторецепторы (Meyer et al 2011.) и RPE (Буххольц et al 2009; Идельсон et al 2009.).

Субретинальная трансплантация hPSC-производного RPE, поkgg широко распространенному мнению, обладает наибольшую вероятность для интеграции и функционального улучшения в AMD. Трансплантация произведенных от hESC RPE крысам Королевского колледжа хирургов (RCS) привела к спасению фоторецепторов и улучшению остроты зрения (Lund и др., 2006). Аналогичные эксперименты с трансплантацией hiPSC-производных RPE помогли спасти фоторецепторы у крыс RCS в естественных условиях (Карр и др. 2009), сохраняя при этом зрительную функцию.

За последние несколько лет технологии получения функциональных клеток RPE из hPSCs были усовершенствованы для генерации больших объемов RPE с морфологическим и функциональным подобием человеческому RPE (Kokkinaki et al. 2011; Rowland et al. 2012). Основываясь на многообещающих ранних результатах от крыс RCS (Carr et al. 2009;. Lu et al. 2009; Lund et al. 2006.), сфера деятельности в настоящее время продвигается в направлении клинических испытаний для AMD, где hESC-производные RPEs в настоящее время используются для проверки восстановления зрения (Schwartz et al 2012). Это исследование показывает, что hESCs могут быть получены при оптимальных условиях и безопасно пересажены людям без вредных эффектов, таких как образование тератомы или отторжение трансплантата. Однако дальнейшие исследования будут необходимы для демонстрации того, что пересаженные клетки RPE могут успешно восстановить зрительные функции у пациентов (Du et al. 2011; Osakada et al. 2010; Rowland et al. 2012).