Расстройства двигательных клеток переднего рога спинного мозга


Расстройства, влияющие на двигательные нейроны, такие как ALS и SMA, ведут к вырождению этих клеток, и, следовательно, к ухудшению двигательных функций. На ранних стадиях прогрессирования заболевания, нейронная регенерация может быть достигнута с помощью спасения существующих двигательных нейронов. На более поздних стадиях заболевания, однако, моторные нейроны уже потеряны и должны быть заменены, чтобы восстановить функциональность (рис. 1). Из-за хронического характера и быстрого прогрессирования фенотипа заболевания, современные методы лечения ALS и SMA были в значительной степени неэффективны. Следовательно, человеческие плюрипотентные стволовые клетки (hPSCs), в том числе hESCs и hiPSCs были предложены в качестве потенциального источника замены потерянных моторных нейронов, в частности, для облегчения замены клеток и их поддержки, а также нового инструмента для исследований нейродегенерации и регенерация в пробирке. Во-первых, hPSCs обладают уникальной способностью резюмировать развитие человека в лабораторных условиях.

Следовательно, они служат в качестве ценных инструментов моделирования заболеваний и скрининга лекарственных средств. Это особенно важно при таких заболеваниях, как ALS, которые обладают комплексным фенотипам и эффективного лечения которых не существует до сих пор. hiPSCs были получены от пациентов с ALS, которые отражают фенотип заболевания, и предпринимаются усилия для понимания патологии болезни (Dimos et al. 2008; Park et al. 2008).

Кроме того, линии hiPSCs специфированных пациентов сохраняли фенотип болезни в пробирке. Во время использования клеток, анализы скрининга лекарств были проведены с целью выявления новых соединений, которые могут спасти фенотип болезни ALS, что привело бы к идентификации анакардической кислоты в качестве соединения, которое может помочь спасти пораженные ALS двигательные нейроны (Egawa et al. 2012). Такие эксперименты еще больше усиливают способность hiPSCs помогать расшифровать патогенез заболевания и скрининг лекарственных средств для того, чтобы в естественных условиях обратить вспять фенотип болезни.

Подобные исследования также проводились с другими расстройствами двигательных нейронов, таких как SMA. Используя hiPSCs, полученные из пациента SMA, было показано, что клетки демонстрировали сниженную способность дифференцироваться в двигательные нейроны, следовательно, воссоздавая фенотип болезни (Ebert et al. 2009). hiPSCs, полученные от пациентов SMA может также предоставить возможность изучить осложнения болезни и ее основные механизмы. Исследования показали роль апоптоза, приводящего к гибели двигательных нейронов, и предполагается, что ингибиторы апоптоза могут уменьшить тяжесть заболевания. iPSCs, полученные от пациента, выглядят многообещающе, так как они отличные суррогаты для скрининга лекарственных средств, а также определяют необходимые концентрации лекарственного средства, чтобы уменьшить тяжесть фенотипа.

Кроме того, hPSCs - жизненно важный источник для замены клеток. Ряд протоколов был опубликован в последнее десятилетие, демонстрирующий вывод функциональных двигательных нейронов от hPSCs (Dimos et al. 2008; Hu et al. 2009; Hu and Zhang 2009; Li et al. 2005). Такие протоколы включали использование регионализации агентов, таких как ретиноевая кислота, чтобы указать каудальеую судьбу, а также звуковой еж (SHH), чтобы указать вентральную судьбу (Dimos et al. 2008; Hu et al. 2009; Lee et al. 2007;Li et al. 2005; Shin et al. 2005).

 

Болезнь Паркинсона

Подобно заболеваниям двигательных нейронов, указанным выше, PD также потребует замены нейронов, если они были потеряны (рис. 2). В последнее десятилетие были опубликованы многие протоколы, демонстрирующие вывод функциональных нейронов DA из hPSCs (Cho et al. 2008; Cooper et al. 2010; Hu and Zhang 2009; Perrier et al. 2004; Soldner et al. 2009; Sonntag et al. 2007; Swistowski et al. 2010). По аналогии с другими протоколами дифференцировки, дифференцировка облегчена использованием экзогенных факторов, таких как FGF8 для обеспечения идентичности среднего мозга, а позже дополнены такими факторами, как SHH. Другие протоколы также направлены на ингибирование сигнализации SMAD в сочетании с добавлением факторов, важных для производства DA-нейронов, таких как SHH, ингибиторы WNT, BDNF, GDNF, цАМФ и TGFb3 (Kriks et al. 2011). Зрелые клетки были получены после минимума (1 месяца), DA-нейроны среднего мозга были идентифицированы по наличию маркеров, таких как BIII-тубулина, тирозин гидроксилазе (TH), LMX1A, NURR и EN-1. Кроме того, другие исследования показали, что после трансплантации, hPSCs, которые были дифференцированы на DA-судьбу в пробирке, могут обратить вспять симптомы PD у животных (Ben-Hur et al. 2004; Hargus et al. 2010; Roy et al. 2006; Yang et al. 2008). Недавний прорыв - вывод большого числа функциональных нейронов DA из hESCs с использованием протокола SMAD-торможения (Kriks et al. 2011). При трансплантации в крыс и мышей с PD, большое количество DA-нейронов выживали в носителе в течение по крайней мере 4-5 месяцев. Более того, была продемонстрирована способность дофаминергических нейронов успешно иннервировать стриатум и аксоны не менее чем на 3 мм, а также с возможностью обратить вспять симптомов PD у животных.

 



Дата добавления: 2016-12-27; просмотров: 970;


Поиск по сайту:

Воспользовавшись поиском можно найти нужную информацию на сайте.

Поделитесь с друзьями:

Считаете данную информацию полезной, тогда расскажите друзьям в соц. сетях.
Poznayka.org - Познайка.Орг - 2016-2024 год. Материал предоставляется для ознакомительных и учебных целей.
Генерация страницы за: 0.008 сек.