Нарушение энергетического обеспечения клеток миокарда

Расстройство энергоснабжения основных процессов, происходящих в клетках миокарда (прежде всего его сокращения и расслабления), развивается вследствие повреждения механизмов ресинтеза АТФ, транспорта его энергии к эффекторным структурам кардиомиоцитов и утилизации ими энергии макроэргических фосфатных соединений.

Снижение ресинтеза АТФ в основном является следствием подавления процесса аэробного окисления углеводов. Это происходит потому, что при действии большинства патогенных факторов в наибольшей мере и, прежде всего, повреждаются митохондрии.

В норме при аэробных условиях основным источником энергии для миокарда являются высшие жирные кислоты (ВЖК). Так, при окислении 1 молекулы пальмитиновой кислоты, содержащей 1б атомов углерода, образуется 130 молекул АТФ.

В результате повреждения миокарда или чрезмерного длительного увеличения нагрузки на него окисление ВЖК в митохондриях нарушается и «выход» АТФ снижается.

Основным источником АТФ при этом становится гликолитический путь расщепления глюкозы, который примерно в 18 раз менее эффективен, чем ее митохондриальное окисление, и не может в достаточной мере компен­сировать дефицит макроэргических фосфатов.

Вместе с тем имеются исследования, показывающие, что сердечная недостаточность может развиваться на фоне нормального или незначительного сниженного уровня АТФ в миокарде. Это обусловлено тем, что собственно АТФ не является переносчиком энергии к местам ее использования. В результате этого на фоне высокого общего содержания АТФ в клетке может развиваться дефицит ее в энергорасходующих эффекторных структурах, прежде всего в миофибриллах и саркоплазматической сети (СПС). Причиной этого является расстройство системы транспорта энергии от мест ее продукции к эффекторным органеллам при помощи креатинфосфата с участием ферментов:

1. АТФ – АДФ-транслоказы (обеспечивающей транспорт энергии АТФ из матрикса митохондрий через ее внутреннюю мембрану);

2. митохондриальной креатинфосфаткиназы, локализующейся на внешней стороне внутренней мембраны митохондрий (обеспечивающей транспорт макроэргической фосфатной связи на креатин с образованием креатинфосфата).

Далее креатинфосфат поступает в цитозоль. Наличие креатинфосфаткиназы в миофибриллах и других эффекторных структурах обеспечивает эффективное использование ими креатинфосфата для поддержания необходимой концентрации АТФ.

Система транспорта энергии в кардиомиоцитах существенно повреждается факторами, определяющими развитие сердечной недостаточности. При действии патогенных агентов, вызывающих сердечную недостаточность, вначале и в большей степени в клетках миокарда понижается концентрация креатинфосфата, а затем и в меньшей мере – АТФ. Кроме того, развитие сердечной недостаточности сопровождается массивной потерей креатинфосфаткиназы миокардиальными клетками, о чем свидетельствует увеличение активности сердечных изоэнзимов этого фермента в сыворотке крови. Учитывая, что основная доля АТФ (около 90 % общего количества) потребляется в реак­циях, обеспечивающих контрактильный процесс (около 70 % используется при сокращении миокарда, 15 % для транспорта ионов кальция в саркоплазматический ретикулум и обмена катионов в митохондриях, 5 % – для активного переноса ионов натрия через сарколемму), повреждение механизма доставки АТФ к эффекторному аппарату клеток миокарда способствует быстрому и существенному снижению его сократимости.

Сердечная недостаточность вследствие расстройства энергообеспечения миокарда может развиваться и в условиях достаточной продукции и транспорта АТФ в кардиомиоцитах. Это может быть следствием повреждения ферментных механизмов утилизации энергии в клетках миокарда главным образом за счет снижения активности АТФаз. Прежде всего это относится к АТФазе миозина, К⁺- Nа⁺-зависимой АТФазе сарколеммы, Мg²⁺-зависимой АТФазе «кальциевой помпы» саркоплазматической системы. В результате энергия АТФ не используется эффекторным аппаратом клеток миокарда.

Таким образом, нарушение обеспечения кардиомиоцитов энергией на этапах ее продукции, транспорта и утилизации может быть, как инициальным моментом снижения сократительной функции сердца, так и существенным фактором нарастания ее депрессии.

Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцитов

Основными механизмами повреждения мембраны и ферментов клеток миокарда при сердечной недостаточности являются следующие.

1. Избыточная интенсификация свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) и кардиотоксических эффектов продуктов этого процесса. Главными факторами интенсификации липопероксидных реакций в миокарде являются увеличение содержания в нем прооксидантных факторов (продуктов гидролиза АТФ, катехоламинов, восстановленных форм метаболитов и коферментов, металлов с переменной валентностью, в частности железа миоглобина); снижение активности и (или) содержания факторов антиоксидантной защиты клеток миокарда ферментной и неферментной природы (каталаз, глютатионпероксидаз, супероксиддисмутазы, токоферолов, соединений селена, убихинонов, аскорбиновой кислоты и др.); избыток субстратов СПОЛ (высших жирных кислот, фосфолипидов, аминокислот, белков).

2. Чрезмерная активация гидролитических ферментов клеток миокарда в связи с накоплением в них ионов водорода (способствующих высвобождению и активации гидролаз лизосом); ионов кальция (активирующих свободные и мембранно-связанные липазы, фосфолипазы, протеазы); избытка катехоламинов, высших жирных кислот, продуктов СПОЛ, активирующих фосфолипазы.

3. Детергентное действие на мембраны продуктов СПОЛ и гидролиза липидов, заключающееся во включении указанных агентов в мембраны с нарушением их конформации, «вытеснении» из мембран интегральных и периферических белков (депротеинизация» мембран), липидов («делипидизация»), а также – в образовании сквозных, «простейших», каналов-кластеров проницаемости.

4. Торможение процесса ресинтеза денатурированных липидных и белковых молекул мембран, а также синтеза их заново.

5. Модификация конформации белковых и липопротеидных молекул в связи с «деэнергизацией» (дефосфорилированием) указанных молекул в условиях нарушенного процесса энергообеспечения кардиомиоцитов.

6. Перерастяжение и микроразрывы сарколеммы и мембран органелл клеток миокарда. Причиной этого является увеличение внутриклеточного осмотического и онкотического давления, обусловленного избытком гидрофильных катионов (натрия, кальция), органических соединений (лактата, пирувата, глюкозы, адениннуклеозидов и др.).

В совокупности повреждение мембран и ферментов указанными факторами представляет собой главное, а нередко – инициальное звено патогенеза сердечной недостаточности. Изменение физико-химических свойств и конформации молекул белка (структурных и ферментов), липидов, фосфолипидов и липопротеи­дов обусловливает значительную обратимую, а часто – необратимую модификацию структур и функции мембран и энзимов, в том числе митохондрий, саркоплазматической системы, миофибрилл, сарколеммы и других структур и факторов, обеспечивающих реализацию сократительной функции сердца.