Циклины и циклин-зависимые киназы (CDKs)

Конечным результатом действия стимулирующих рост сигналов является вступление покоящихся клеток в клеточный цикл. Злокачественные опухоли могут стать автономными, если функция генов, запускающих клеточный цикл, становится нарушенной в результате мутации или амплификации. Как упоминалось в главе 3, организованное прохождение клетки через различные фазы клеточного цикла управляется циклин-зависимыми киназами, которые активируются в результате присоединения к ним циклинов, получивших свое название по причине цикличности своей продукции и деградации. Комплексы CDK-циклин фосфорилируют ключевые белки-мишени, которые ведут клетку через клеточный цикл. По выполнении своей задачи, концентрация циклинов резко падает. Было идентифицировано более 15 циклинов; циклины D, E, A и B последовательно появляются в течение клеточного цикла и связываются с одной или несколькими CDK. Клеточный цикл, таким образом, можно представить как эстафетный бег, где каждый этап регулируется определенным набором циклинов, и когда один набор циклинов покидает дорожку, другой встает на его место (рис. 6-19).

Поэтому легко представить себе, что мутации, нарушающие активность циклинов или циклин-зависимых киназ, могут способствовать клеточной пролиферации. Различные воздействия, нарушающие экспрессию циклина D, или CDK4, кажется, являются обычным событием в неопластической трансформации. Гены циклина D в избытке экспрессируются во многих злокачественных опухолях, включая раки молочной железы, пищевода, печени, некоторые лимфомы. Амплификация гена CDK4 происходит в меланомах, саркомах и глиобластомах. Мутации, затрагивающие циклин B, E и другие CDKs также имеют место, однако встречаются гораздо реже, чем мутации циклина D/CDK4.

В то время как циклины активируют CDKs, их ингибиторы (CDKIs), которых много, ингибируют CDKs, выполняя отрицательный контроль клеточного цикла. Одно семейство CDKIs, состоящее из трех белков, называемых p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B), p57 (CDKN1C), ингибирует многие циклины, в то время как другое семейство CDKIs оказывает селективный эффект на циклин D/CDK4 и циклин D/CDK6. Четыре члена этого семейства (p15 [CDKN2B], p16 [CDKN2A], p18 [CDKN2C] и p19 [CDKN2D]) иногда называют INK4 (A-D) белками. Экспрессия этих ингибиторов уменьшается при активации митогенных сигнальных путей, что способствует прохождению клеточного цикла. Например, p27 (CDKN1B), который ингибирует циклин E, экспрессируется в фазу G1. Митогенные сигналы различными путями ингибируют p27, тем самым разблокируя циклин E/CDK2, и, позволяя дальше продолжаться клеточному циклу. Интересно, что локус гена CDKN2A, также называемый INK4a/ARF, кодирует два белковых продукта: p16 INK4A и p14ARF. Оба блокируют клеточный цикл, но имеют различные мишени. P16 (CDKN2A) ингибирует фосфорилирование RB, блокируя комплекс циклин D/CDK4, в то время как p14ARF активирует путь p53, ингибируя MDM2 (будет рассмотрено ниже). Таким образом, оба белка функционируют как опухолевые супрессоры, и делеция этого локуса, частая во многих опухолях, нарушает сразу пути p53 и RB. CDKIs часто мутированы или инактивированы другими путями во многих злокачественных опухолях человека. Герминоклеточные мутации CDKN2A ассоциированы с 25% риском рождения ребенка, предрасположенного к меланоме. Приобретенные соматические делеции или инактивация CDKN2A наблюдаются в 75% карцином поджелудочной железы, от 40% до 70% глиобластом, 50% раков пищевода и 20% немелкоклеточных раков легкого, сарком мягких тканей и раков мочевого пузыря.



КРАТКАЯ СВОДКА






Дата добавления: 2016-07-05; просмотров: 930; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ


Поиск по сайту:

Воспользовавшись поиском можно найти нужную информацию на сайте.

Поделитесь с друзьями:

Считаете данную информацию полезной, тогда расскажите друзьям в соц. сетях.
Poznayka.org - Познайка.Орг - 2016-2017 год. Материал предоставляется для ознакомительных и учебных целей. | Обратная связь
Генерация страницы за: 0.017 сек.