АМИДЫ СУЛЬФАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ (СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ)

Сульфаниловая кислота (I) не применяется в ме­дицинской практике, но ее амид (II) является лекар­ственным средством (белый стрептоцид) и служит ис­точником для получения большого числа лекарствен­ных препаратов, объединенных по своему химическому строению и характеру лечебного действия в одну боль­шую группу сульфаниламидных препаратов с общей формулой (III):

где R и R' — различные заместители.

Открытие сульфаниламидных препаратов было свя­зано с текстильной промышленностью, когда в поисках лучших красителей тканей французский химик Гельмо (1909) синтезировал гс-аминобензолсульфамид как ис­точник для получения красителя.

После того как стало известно, что красители про­являют антимикробную активность, немецкий ученый Домагк (1932) получил азокраситель, названный им пронтозилом, который проявлял высокую терапевтиче­скую активность при тяжелых стрептококковых ин­фекциях.

Это открытие послужило началом нового этапа в развитии химиотерапии.

Основной задачей химиотерапии является изыска­ние средств борьбы с инфекционными заболеваниями. Химиотерапевтическими средствами называются такие вещества, которые избирательно действуют на пато­генные микроорганизмы и почти не действуют в тех же концентрациях на микроорганизм.

Основные положения химиотерапии впервые сфор­мулировал русский ученый Д. Л. Романовский (1891).

В нашей стране создание отечественных сульфа­ниламидов относится к 1935—1936 гг. В эти годы по­явились первые работы в области синтеза и изучения терапевтических свойств сульфаниламидов, выполнен­ные во ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе под руковод­ством известного химика-органика О. Ю. Магидсона. Первым сульфаниламидным препаратом, создан­ным советскими химиками (О. Ю. Магидсон и М. В. Руб­цов), был красный стрептоцид, близкий по химической структуре к пронтозилу.

Пронтозил

Вскоре было установлено, что пронтозил, а следо­вательно, и близкий к нему красный стрептоцид рас­щепляются в организме животного с образованием двух продуктов: сульфаниламида (I) (высокоактивное в терапевтическом отношении вещество) и 1,2,4-три-аминобензола (II) (токсический, физиологически не­активный продукт).

Это наблюдение заставило отказаться от соедине­ний типа пронтозила и красного стрептоцида и уделить основное внимание продукту его расщепления. С этого времени /г-аминобензолсульфамид (I) получил призна­ние во всем мире.

В нашей стране он был введен в медицинскую практику с 1936 г. под названием «белый стрептоцид» в отличие от ранее созданного «красного стрепто­цида».

Таким образом, белый стрептоцид (ныне его фар­макопейное название стрептоцид) является родона­чальником всей группы сульфаниламидных препара­тов, на основе которого путем замены на различные радикалы водорода в сульфамидной группе (положе­ние 1) и ароматической аминогруппе (положение 4) было получено множество сульфаниламидных препара­тов с разной степенью терапевтической активности.

Развитие работ по синтезу сульфаниламидных пре­паратов как в нашей стране, так и за рубежом шло необыкновенно быстрыми темпами, особенно в первое десятилетие с момента их открытия.

К этому времени на вооружении медицины были следующие сульфаниламидные препараты.

Стрептоцид

Основные закономерности этой связи сводятся к следующему.

1. Физиологическая активность суль­фаниламидов обусловлена наличием сульфанильного радикала в молекуле.

2. Перемещение аминогруппы из положения 4 в другие положения ароматического ряда приводит к полной потере физиологической активности.

Любое производное сульфаниламида с замещенной аминогруппой в положении 4 может быть физиологически активным лишь в том случае, если в орга низме может снова образоваться свободная аминогруппа.

4. Введение в ароматическое ядро дополнительныхзаместителей либо снимает, либо уменьшает физиологическую активность.

5. При введении различных радикалов в сульфамидную группу молекулы физиологическая активность может меняться в зависимости от характера радикала либо в сторону увеличения, либо уменьшения.

6. Для обеспечения длительного действия существенное значение имеет наличие в молекуле метоксильных групп (почти все ЛС длительного действия в отличие от ЛС непродолжительного действия имеют метоксильные группы -ОСН₃ в гетероциклическом ядре -R).

Предполагают, что метоксигруппа определяет более высокий процент связывания сульфаниламида с белками плазмы, что и обусловливает длительность действия препарата.

Механизм антимикробного действия сульфанилами­дов связан с их конкурентным антагонизмом с я-ами-нобензойной кислотой (ПАБК).

Для нормальной жизнедеятельности и роста многих микроорганизмов необходима фолиевая кислота, которая синтезируется в микробной клетке из ПАБК, глутаминовой кислоты и птерина

Фолиевая нислота

Так как сульфаниламиды имеют близкое химиче­ское структурное сходство с ПАБК, они захватыва­ются микробной клеткой вместо /г-аминобензойной кис­лоты, нарушая тем самым синтез фолиевой кислоты. Образующееся соединение, лишенное ПАБК, не может быть дальше использовано микробной клеткой в каче­стве питательного фермента, и рост микроорганизмов приостанавливается.

Сульфаниламид (вместо ПАБН)

Таким образом, в отличие от веществ бактерицид­ных или антисептических, которые убивают микроор­ганизмы за счет денатурации их белков, сульфанил­амиды оказывают бактериостатическое действие, что связано с нарушением биосинтеза фолиевой кислоты — жизненно необходимого ростового компонента для микроорганизмов.

Все сульфаниламидные препараты представляют собой кристаллические порошки белого или слегка желтоватого цвета, без запаха. Кислотные формы их плохо растворимы в воде, но хорошо растворимы в не­которых органических растворителях — этаноле, аце­тоне. Каждый препарат обладает характерной темпе­ратурой плавления. Натриевые соли сульфаниламидов хорошо растворимы в воде и нерастворимы в органи­ческих растворителях.

Имея близкую химическую структуру, сульфаниламидные препараты обладают рядом общих химических свойств, обусловливающих общие реакцииих идентификации. В основном эти общие реакции обусловлены наличием трех функциональных групп: ароматических аминогруппы, сульфогруппы, и имидной группы.

Некоторые реакции присущи ароматическому ядру.

Большинство сульфаниламидов являются амфотерными веществами — у них выражены и кислотные, и основные свойства. Последние обусловлены наличи­ем аминогруппы в ароматическом ядре. Как основания они могут растворяться в кислотах с образованием солей.

Однако соли их в водных растворах сильно гидро-лизованы и практически не существуют.

Кислотные свойства сульфаниламидов обусловлены наличием атома водорода имидной группы, который способен замещаться на металлы с образованием со­лей. Поэтому в большинстве своем сульфаниламидные препараты легко растворяются и в гидроксидах ще­лочных металлов, и в карбонатах.

Кислотные свойства сульфаниламидов выражены сильнее, чем основные.

1. Реакции, обусловленные ароматической амино­группой —NH2: а) реакция диазотирования и азосочетания с фенолами (реакция ГФ); при действии на сульфаниламид нитритом натрия в кислой среде обра­зуется соль диазония, которая при сочетании с фено­лом в щелочной среде образует азокраситель.

Сульфаниламиды с замещенной аминогруппой, на­пример стрептоцид растворимый, фталазол, фтазин, дают эту реакцию после предварительного гидролиза, который проводят при нагревании с разведенной хло­роводородной кислотой;

б) реакция конденсации с альдегидами (образова­ние окрашенных оснований Шиффа); сульфаниламид­ные препараты, как и другие ароматические амины, со многими альдегидами образуют окрашенные про­дукты конденсации типа оснований Шиффа, что ши­роко используется в фармацевтическом анализе для целей идентификации ароматических аминов. Реакция протекает в кислой среде.

Основание Шиффа (окрашено)

В зависимости от характера альдегида, вступаю­щего во взаимодействие с сульфаниламидом, цвет получающихся продуктов конденсации различный.

2. Реакции, обусловленные сульфогруппой -SO₂. Все сульфаниламидные препараты имеют в своем со­ставе серу сульфамидной группы. Для открытия серы необходимо окислить органическую часть молекулы концентрированной азотной кислотой, при этом сера переходит в сульфатную, которую легко можно обна­ружить с раствором хлорида бария.

3. Реакции, обусловленные имидной группой -NH. Атом водорода имидной группы обусловливает воз­можность взаимодействия сульфаниламидов с солями тяжелых металлов (CuSO₄; СоС1₂ и др.). Получаемые соединения представляют собой окрашенные вещест­ва, растворимые или нерастворимые в воде. При этом цвет осадка или раствора для каждого сульфанил­амидного препарата различный, что дает возможность отличать один препарат от другого. Это характеризует

данную реакцию как частную, позволяющую опреде­лять индивидуальность препарата.

Реакция эта выполняется с натриевыми солями сульфаниламидов. Сульфаниламид сначала нейтрали­зуют раствором гидроксида натрия, затем добавляют раствор соли тяжелого металла. Следует избегать из­бытка гидроксида натрия, так как в этом случае может образовываться гидроксид металла, который будет маскировать основную реакцию.

ГФ для нейтрализации имидной группы рекомен­дует определенное, установленное опытом количество гидроксида натрия, необходимое для образования нат­риевой соли.

3. Реакции, обусловленные ароматическим ядром. Имея ароматическое ядро, сульфаниламиды могут галоидироваться, нитроваться, сульфироваться.

Для фармацевтического анализа имеют значение нитропроизводные сульфаниламидов, поскольку они окрашены в желтый цвет, и бромпроизводные, которые нерастворимы в воде и выпадают в осадок.

5. Реакции, основанные на термическом разложе­нии - пиролизе. При термическом разложении, т. е. при нагревании сухого порошка сульфаниламидных препаратов, образуются различные кристаллические возгоны и плавы, окрашенные в большинстве случаев в темно-бурый цвет. Исключение составляют стрепто­цид, сульгин и уросульфан, плавы которых окрашены в фиолетово-красный цвет. Эта реакция является об­щей для всех сульфаниламидов, но в то же время и частной, так как в ряде случаев цвет плава индиви­дуален для того или другого препарата.

Если в молекуле препарата имеется сера в гетеро­циклическом ядре (норсульфазол, фталазол, этазол и др.), при пиролитическом расщеплении выделяется газообразный продукт H₂S, который можно опреде­лить по запаху или по почернению фильтровальной бумажки, смоченной раствором ацетата свинца (PbS).

При пиролизе сульфаниламидных препаратов, не содержащих серу в ядре (сульфадимезин, сульфацил й др.), образуется диоксид серы SO₂f.

Частные реакции на СААМ определяются преимущественно характером радикалов R и R'.

Методы количественного определениясульфанил­амидных препаратов основываются на их химических свойствах и характере функциональных групп. Общим методом количественного определения сульфаниламид­ных препаратов, рекомендуемым ГФ, является метод нитритометрии.

Данный метод основан на способности сульфанил­амидов образовывать диазосоединения. Стандартным раствором служит нитрит натрия. Конец титрования устанавливается либо по внешнему индикатору (йод-крахмальная бумажка), либо по внутреннему (тропеолин-00), либо потенциометрически.

Кроме метода, принятого ГФ, для количественного определения сульфаниламидных препаратов можно ис­пользовать и другие методы:

а) метод нейтрализации, основанный на способно­сти сульфаниламидов проявлять кислотные свойства, обусловленные наличием атома водорода имидной группы; кислотные формы сульфаниламидов титру­ются в спиртовой среде раствором гидроксида натрия или калия с индикатором тимолфталеином.

Учитывая слабые кислотные свойства сульфанил­амидов, можно применить титрование в неводном рас­творителе, например диметилформамиде.

Соли сульфаниламидов, как, например, сульфацил-натрий, титруются кислотой в спиртоацетоновой среде в присутствии метилового оранжевого;

б) броматометрический метод, основанный на спо­собности сульфаниламидов галоидироваться; стан­дартным раствором служит бромат калия, титрование ведется в кислой среде в присутствии бромида калия. Избыток брома определяется иодометрически;

в) фотоколориметрический метод, основанный на способности сульфаниламидов давать окрашенные продукты реакции с альдегидами, солями тяжелых металлов; для данного метода могут быть использова­ны и азокрасители.

Сравнивая интенсивность окраски исследуемого раствора со стандартным раствором, можно судить о количестве вещества в препарате.

Все сульфаниламидные препараты хранятся по списку Б в хорошо укупоренной таре. Натриевые соли следует хранить в условиях, исключающих действие влаги и света, вследствие возможного гидролиза.

Высшая разовая доза внутрь всех СААМ короткого действия 2 г, высшая суточная - 7 г